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1、2024神经系统副肿瘤综合征相关自身抗体的临床应用摘要神经系统副肿瘤综合征(PNS)是由肿瘤通过远隔效应引起的累及神经系统的自身免疫综合征。PNS诊断困难，PNS相关自身抗体对于疾病诊断、分层分型和个体化治疗有重要作用。PNS相关自身抗体根据其对肿瘤预测风险的能力分为高风险、中风险和低风险抗体，其实验室检测主要通过间接免疫荧光法、免疫组织化学分析、免疫印迹等方法。正确应用和解读抗体的检测结果对于PNS的诊疗至关重要。本文针对PNS相关自身抗体的临床应用现状及未来展望进行评述。神经系统副肿瘤综合征(paraneoplasticneurologicalsyndrome,PNS)是由肿瘤通过远隔效应
2、引起机体异常自身免疫反应或其他原因引起的累及神经系统的病变。其临床表现与原发肿瘤直接或转移侵犯无关1。PNS可累及神经系统各个部位，常亚急性起病，进展迅速。PNS最常见的病因是肺癌、乳腺癌和卵巢癌等，其中小细胞肺癌(smallcelllungCanCer,SCLC)发生PNS的风险最大(约10%)2oPNS表征可早于原发肿瘤相关临床表现，提示存在肿瘤风险;PNS也可出现于已确诊的肿瘤患者中，提示可能出现肿瘤复发。虽然PNS症状一般早于肿瘤症状，但由于目前PNS诊断困难，需要?非除其他如感染、自身免疫性非副肿瘤疾病、脑转移或癌性脑膜炎、神经退行性疾病和毒性/代谢障碍等疾病,目前大多数PNS患者在
3、肿瘤确诊后才被诊断3。PNS相关自身抗体不仅有助于确定神经系统综合征是否为副肿瘤性疾病，还可提示特定肿瘤的存在。2021年PNS诊断标准强调鉴别诊断时需要综合考虑患者的临床表现、人口学特征和PNS-Care评分系统。PNS-Care系统根据患者临床表现的危险程度、自身抗体风险水平、是否发现肿瘤及其表型与抗体的一致性3个方面进行系统评分，将PNS分为明确的（8分X很可能的（67分）和可能的（45分）3个级另1o绝大多数PNS的诊断需要中/高风险自身抗体的辅助。鉴于PNS相关自身抗体不仅有助于疾病诊断，还对于疾病精准分层分型及个体化治疗具有重要意义，本文针对其临床应用现状及未来展望进行概述。一、P
4、NS相关自身抗体的分类及产生和致病机制2021年PNS的诊断标准根据PNS相关自身抗体对于肿瘤预测风险的能力将其分为高风险抗体、中风险抗体和低风险抗体。高风险抗体，如抗Hu抗体，对于SCLC或其他神经内分泌谱系肿瘤的阳性预测值70%。中风险抗体,如抗-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶噗丙酸受体（-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionicacidreceptor,AMPAR）抗体，对于肿瘤的阳性预测值在30%70%;而低风险抗体,如抗代谢型谷氨酸受体1（metabotropicglutamatereceptorsubtype1,mGluR1）
5、抗体等，对于肿瘤的阳性预测值30%1。此外，根据识别抗原的位置，PNS相关自身抗体又可以分为抗神经元胞内抗原抗体和抗神经元表面或突触抗原抗体。近年来一系列新型PNS相关自身抗体被发现,大大提高了血清学阴性PNS患者的诊断能力。如抗KeICh样蛋白11(Kelch-Iikeprotein11zKLHL-11)抗体于2019年通过噬菌体展示技术在脑干脑炎和睾丸精原细胞瘤的患者中被发现4。抗KLHL-Il抗体阳性PNS患者其他抗体多为阴性。因此，抗KHLHIl抗体对于疾病的诊断具有重要意义5。PNS相关自身抗体的产生机制尚不明确。目前认为感染或某些肿瘤组织可能是触发其产生的因素。此外，一些肿瘤组织中
6、含有神经细胞或表达神经元蛋白,也可诱发机体产生自身抗体,进而攻击神经或肌肉系统6。PNS相关自身抗体的致病机制目前也尚不明确。中高风险抗体可与胞内靶抗原结合，其靶抗原大多是RNA结合蛋白，由肿瘤和神经组织表达。这些抗体不是PNS的直接致病因素，可作为良好的生物标志物。而针对细胞表面抗原的抗体可通过多种不同机制致病3,7。如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(anti-N-methyl-D-aspartatereceptorzNMDAR)抗体可通过受体交联和内化导致神经元功能障碍；抗富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1(leucinerichgliomainactivated1zLGH)抗体可影响LGH与其受
7、体ADAM22的结合发挥致病作用8。二、PNS相关自身抗体在临床诊疗中的应用1.PNS自身抗体与肿瘤的相关性：虽然PNS往往发生在肿瘤之前，但大多数PNS都是在肿瘤确诊时发现的。根据抗体特异性不同，肿瘤出现的时间也可能不同。例如，抗-Y。抗体阳性患者的神经系统症状在肿瘤诊断后才出现，而抗KLHL-Il抗体等则相反9,10。在大多数PNS病例中，肿瘤是在症状出现后2年内被发现的3。例如KLHL-Il型脑干脑炎平均6个月后出现肿瘤,ANNA-1型脑脊髓炎平均为6.5个月后，因此这些抗体的出现对于提示后续肿瘤的发生具有一定意义。此外，PNS表型与潜在肿瘤有相关性，可根据神经系统表型、自身抗体类型及人
8、口学特征等来筛查潜在肿瘤11。2.PNS相关自身抗体与预后相关性：PNS相关自身抗体对于疾病预后评估具有重要意义。目前PNS的治疗包括肿瘤治疗和免疫抑制治疗的组合。大多数抗胞内抗原抗体阳性的PNS患者对免疫抑制治疗效果不佳，如抗Hu抗体阳性的SCLC患者，只有肿瘤治疗才能改善或者稳定PNSo但一些抗Ma2抗体阳性患者肿瘤治疗和/或免疫抑制治疗均效果良好8o此外，绝大多数抗神经元表面抗原抗体阳性的患者对于免疫抑制治疗敏感,如超过80%的抗NMDAR抗体脑炎患者对免疫治疗预后较好。抗Y-氨基丁酸B受体(-aminobutyricacidtypeBreceptorzGABABR)抗体阳性的患者预后较
9、差,免疫治疗仅能改善少部分功能,许多患者死于SCLC及其相关并发症7。此外，PNS相关抗体的持续监测有助于预测PNS的复发,如抗NMDAR脑炎患者经免疫治疗症状改善后，血清及脑脊液抗体滴度显著下降，而在疾病复发时，血清及脑脊液抗体滴度均显著上升12。3.PNS相关自身抗体与免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂介导的神经免疫相关的不良事件(immune-relatedadverseeventzIrAE)总发生率为1%12%13,其中一部分IrAE表现为经典的PNS,如边缘性脑炎等。其中54%患者体内可检测到自身抗体，主要为抗神经元胞内抗原抗体(如抗Ma2等抗神经元表面抗原抗体虽然也可以存在，但其引
10、起的神经功能障碍的频率较抗神经元胞内抗原抗体低14。虽然抗体检测有助于IrAE的诊断，但由于相当数量的病例血清呈阴性，因此抗体检测并不是IrAE诊断所必需的1。三、PNS相关自身抗体的实验室检测1.PNS相关自身抗体的实验室检测方法：目前仅IgG型PNS相关自身抗体具有诊断价值，其检测方法包括采用啮齿或灵长类动物脑切片的基于组织的检测(tissuebasedassayzTBA),包括间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescencetechniqueJIFT)/免疫组化(金标准)15,及采用重组蛋白的线性免疫印迹法(lineimmunoassay,LIA)或基于细胞的检测(c
11、ellbasedassay,CBA)16z17由于抗神经元表面抗原抗体主要识别天然构象的靶抗原，因此通常使用11FT进行检测。而抗神经元胞内抗体主要识别线性表位，可使用不同方法检测。免疫印迹法被推荐作为除抗Tr抗体外的胞内抗原抗体的确证试验，而CBA被推荐用于神经元表面抗原抗体和抗Tr抗体的确证试验12。上述检测方法利弊见表1。为了提高检测的敏感度和特异度，对于PNS相关自身抗体的检测建议采用至少2种非相关方法学进行16,18。止匕外,某些PNS相关抗体,如抗LGH抗体,容易在血清中被检出，而其他抗体，如抗GFAP抗体，更容易在脑脊液中被检测到。对于抗神经元表面抗原抗体，建议同时检测血清和脑脊
12、液1。当患者血清和脑脊液中同时检测到高滴度PNS相关自身抗体时对于PNS诊断的意义最大。2.PNS相关自身抗体的实验室检测临床应用策略:2021年PNS的诊断标准进一步强调了自身抗体检测的价值。而正确应用和解读抗体的检测结果对于PNS的诊疗至关重要。LIA虽然具备操作简单快速，可同时筛查多种抗体的优势，但其存在较多的假阳性和假阴性的结果，因此当LIA结果与临床表型、伴发肿瘤或患者的人口学特征等不符时应警惕假阳性的可能,需通过非相关方法学重新评估。同时，当常规筛查阴性，但临床高度怀疑PNS的患者应也警惕假阴性的可能，需重新检测或者选择非相关方法学进行检测。此外，需要注意的是自身抗体不是确诊PNS
13、所必需的，肿瘤患者中检测到自身抗体也不意味着同时出现的神经系统综合征是副肿瘤性的，尤其是当临床表型不是PNS的经典表型时12。PNS的不同类型和特定的抗体相关，通常一种抗体对应多种类型的神经系统症状或潜在肿瘤。例如，抗Hu抗体通常提示SCLCz但也可能存在于其他如神经母细胞瘤等患者中15。当血清学检测到多种可以预测肿瘤类型的抗体时，应进行病理诊断。首先应考虑与患者的神经系统综合征或检测到的抗体类型对应的最常见的肿瘤。如果均不符,应考虑其他类型。PNS患者也可以合并一种以上的肿瘤，当发现的肿瘤为相对于某一临床表型或抗体类型的非经典表型时，应考虑筛查与临床表型或抗体类型对应的经典表型的肿瘤。当初次
14、筛查阴性时，对于高/中风险抗体阳性的患者，建议进行为期2年的定期复查。四、展望PNS相关抗体在PNS诊疗中发挥越来越重要的作用。不同的抗体类型可以预测潜在肿瘤的类型，还可预测患者对治疗的反应。因此，更广泛采用不同PNS相关抗体组合可能更具有诊疗价值，然而其检测组合的应用一直存在争议。此外，明确PNS相关抗体和PNS临床表现之间的关系仍具有挑战性，需要进一步建立大样本的研究队列进行探索。同时需要完善针对中国人群的PNS的筛查和诊治方案，以提高PNS的早期诊断率和疾病分型分层及预后评估能力。与其他自身抗体局限性类似，如何进一步发现更多对于PNS具有临床诊疗价值的自身抗体，改进现有自身抗体的检测方法，加强检测的标准化和质量控制，研究PNS相关自身抗体在疾病发病机制中的作用将对于PNS的精准诊疗具有重要意义。参考文献（略）
