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1、2024肝衰竭诊治的进展与挑战肝衰竭是一种临床常见的严重肝病，其病死率极高，多年来一直是医学研究的重点。各国学者不断探索其定义、病因、分类、诊断、治疗及预后判断等方面。其中，慢加急性肝衰竭(ACLF)作为一种在慢性肝病基础上发生的急性失代偿并伴有器官衰竭的临床综合征，其短期病死率尤为突出。目前，三早一体系的全程管理模式已成为肝衰竭治疗的基本策略。尽管近年来肝衰竭的临床诊疗取得了明显进展，但仍面临诸多挑战，需进一步加强临床和基础研究。慢加急性肝衰竭诊断标准的争议与共识ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。ACLF的定义一直
2、是国内外有争议的问题，全球尚无统一诊断标准。目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会ACLF标准(EASL-ACLF)、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准(COSSH-ACLF)、亚太肝病学会专家共识(APASL-ACLF)、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准(Nacseld-Aclf)、美国胃肠病学会慢加急性肝衰竭临床指南和中国肝衰竭诊治指南等。2022年美国胃肠病学会慢加急性肝衰竭临床指南综合APASLxEASL-CLIFxNACSELD,提出具有包容性的定义。ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持
3、系统治疗或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭，3个月内病死率高。ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。我国肝衰竭诊治指南（2018版）中将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。根据不同慢性肝病基础将ACLF分为A型（慢性非肝硬化）、B型（代偿期肝硬化）和C型（失代偿肝硬化）；并将疾病严重程度分为早、中、晚3期。预警.预后判断与临床决策三早一体系”的全程管理模式是目前肝衰竭治疗的基
4、本策略J三早”即早期预警、早期诊断、早期治疗；“一体系”即内科-人工肝/脏器支持/重症监护室（ICU）-肝移植一体化的救治体系。ACLF的预警、动态演变特征与患者的预后判断、临床决策密切相关，患者基线特征尤其是动态变化特点是包括是否及时进行肝脏移植等临床决策的重要基础。2012年，Kumar提出了ALFED模型，包含动脉血氨、胆红素、INR和肝性脑病等4个变量(图1)。当评分从06逐渐增高时，病死率相应升高。ALFEDModel(Score0-6)Variablesover3daysScoreassignedHepaticencephalopathy(persistentor2progress
5、edtograde2)INR(persistentorincreasedto5)1Arterialammonia(persistentorincreasedto2123moL)Serumbilirubin(persistentorincreasedto115mgdl)ALFED,AcuteLiverFailureEarlyDynamic;INR,internationalnormalizedratio.图LALFED模型韩涛教授团队构建了简化版的动态评分系统(WASp-ACLF),主要包括年龄、WGO分型、WBCxTBiL肌酊、INRxHE;数据显示，WASp-ACLF的变化趋势有助于更好地评
6、估II级患者的预后（图2）。在第1周或第2周的序贯评估中，WASp-ACLF降低N2分的中危组患者90天病死率20%,升高2分的患者90天病死率高达56%o相较CTPxMELD、MELD-NaxCLIF-SOFAsCLlF-OF评分系统,动态监测该模型的评分变化趋势，能够更加准确地判断ACLF患者的病情转归，进而将患者有效分层，为制定肝移植等临床决策提供有重要价值的临床依据。图2.WASp-ACLF动态评分系统（引自讲者幻灯）再代偿肝硬化患者发生ACLF的临床特征及预后方面，韩涛教授团队回顾性收集符合EASLACLF诊断标准的461例住院患者资料，将其分为代偿期肝硬化发生ACLF组、再代偿期肝
7、硬化发生ACLF组和失代偿期肝硬化发生ACLF组，结果表明，与代偿期肝硬化患者发生ACLF比较，再代偿肝硬化发生ACLF患者的临床生化指标多无明显差异，预后相似；与失代偿期肝硬化患者发生ACLF比较，再代偿肝硬化患者发生ACLF的严重程度总体较轻，预后明显优于失代偿期肝硬化患者发生ACLF组（图3、图4）。代偿组再代偿组失代偿组P肝衰竭190(84.1%)高39(53.4%)81(50.0%)0.001肾衰竭65(28.8%)17(23.3%)57(35.2%)0.150脑衰竭55(24.3%)13(17.8%)31(19.1%)0.332凝血衰竭141(62.4%)45(61.6%)118(
8、72.8%)0.071循环衰竭11(4.9%)10(13.7%)37(22.8%)高0.001呼吸衰竭38(16.8%)4(5.5%)37(22.8%)高0.005ACLF1级47(20.8%)30(41.1%)44(27.2%)0.003ACLF2级120(53.1%)32(43.8%)61(37.7%)0.010ACLF3级59(26.1%)11(15.1%)58(35.8%)高0.003注：8官衰霸病例效有交叉叠加图3.再代偿肝硬化患者发生ACLF的临床特征100rsSMOQtt*MR代然州“代经世久代经期Pl-O 8WP20 022PX) 002*卬或 x*8P1O9O3 P20 00
9、P3O1P1O 745P20 015P30 001图4.再代偿肝硬化患者发生ACLF的预后肝衰竭治疗的研究热点1、积极防治感染/并发症细菌感染与侵袭性真菌感染是导致重症肝病死亡的重要因素，我国学者基于临床实践需求、结合循证医学证据制定了终末期肝病合并感染防治专家共识（2021年更新版）及重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识（2022年）。积极防治并发症及其诱发因素对于改善患者的预后具有十分重要的意义。此外，肝硬化/肝衰竭相关指南及共识更新，建议重视脏器损伤及并发症。2、非生物型人工肝非生物型人工肝在救治肝衰竭患者中的重要价值日益受到认可。为此，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组专门制定
10、了人工肝血液净化技术临床应用专家共识（中英文版），该共识涵盖了治疗规范化、个体化与优化治疗、治疗时机选择、治疗模式/频次/组合以及适应证的拓展等内容。此外，国外急诊/重症相关领域的专家小组也发布了2022国际专家共识：肝衰竭患者的人工肝支持，旨在为肝衰竭患者的人工肝支持提供专业性的指导建议。这两份共识性文件都为推动人工肝技术在临床中的合理应用提供了重要的参考依据。3 .细胞治疗我国许多学者在细胞治疗领域开展了相关工作。2022年，韩英教授牵头制定了干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识。鄢和新教授团队研发了UCyte同种异体肝细胞注射液，可以诱导肝星状细胞凋亡，重塑肝再生微环境，并参与仁济
11、医院开展的治疗肝硬化的临床研究，完成低、中、高剂量9例患者入组，安全性良好，治疗效果明显。4 .生物型/组合式人工肝在新型组织工程肝脏、类器官和生物型人工肝领域，我国学者展现出了令人鼓舞的研究成果。特别是在生物型人工肝方面，我国学者在种子细胞、反应器、设备研发等多个领域进行了大量工作。前期的大动物实验以及初步的临床试验均显示出良好的前景。种子细胞的选择包括猪肝细胞、肿瘤来源细胞、人原代肝细胞、肝前体细胞、永生化肝细胞、干细胞以及重编程的肝样细胞等。而生物反应器则包括中空纤维反应器、微载体或纤维支架反应器等多种类型。这些研究成果为未来肝脏疾病的治疗提供了新的思路和方法。惠利健、蔡秀军教授团队设计
12、了一种临床级生物人工肝设备，前期通过过表达肝脏转录因子（FOXA3、HNF1A和HNF4A）将人成纤维细胞转分化为可增殖的功能肝细胞（hiHep）,进而实现hiHep的大规模扩增，构建了基于hiHep的新型生物人工肝（hiHep-BAL）,并首次开展了7例患者的临床治疗，发现患者对hiHep生物人工肝治疗耐受，无明显治疗相关的不良反应，且伴随着肝功能改善和肝脏再生，治疗后炎症因子降低（图5）。图5.新型生物人工肝（hiHep-BAL）（引自讲者幻灯）5、肝移植治疗的时机肝移植是治疗肝衰竭的根本手段。2018年我国肝衰竭诊治指南提出对于急性/亚急性肝衰竭、慢性肝功能衰竭患者，MELD评分在15-
13、40分是肝移植的最佳适应证。2019年肝硬化诊治指南对MELD评分进行进一步分层，提出MELD12分及以上纳入肝移植等待名单，18-25分需要肝移植，25-30分需要急诊肝移植，30分需要紧急行肝移植。2018年，我国修订了中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策，提出符合超紧急状态的肝移植等待者（如不移植预期寿命小于7天，譬如一些暴发性肝衰竭患者）可以优先分配。非超紧急状态肝移植等待者可依MELD评分排序。移植时机方面，目前供肝资源通常依据MELD或MELD-Na评分分配，但有研究者认为MELD和MELD-Na评分可能低估ACLF的严重程度,ACLF肝移植可能需要考虑基于衰竭器官的类别与数目
14、的优先器官资源分配策略，ACLF患者是否应在供者资源分配具有优先权，这一问题仍有争论。移植治疗时间窗方面，2020年中国医师协会器官移植分会成人慢加急性肝衰竭肝移植围手术期管理专家共识指出诊断ACLF后3-7天CLIF-CACLF2-3级患者需要优先进行肝移植治疗。AARC评分中，ACLFl-11级治疗1周内评分无下降患者和AARCACLFIII级患者应优先行肝移植治疗。同时也提出肝移植手术禁忌证：（1）不可逆性脑功能损伤、弥漫性脑水肿导致昏迷、脑干受累；（2）未控制的严重肺部感染，平均肺动脉压力（mPAP）50mmHg;（3）ACLF-3级需要用大剂量升压药物但仍无法维持正常血压。肝衰竭发病
15、机制的新探索肝衰竭的发病机制是一个复杂而多维的过程，涉及肝细胞的大量死亡与再生能力不足、全身炎症反应、免疫反应、代谢紊乱、凝血异常以及肠道微生态等多个方面。近年来，这些领域的深入研究为肝衰竭的发病机制提供了新的视角。肝脏的再生过程是一个精细而复杂的过程，涉及启动、持续和终止等多个环节。其中，肝再生的细胞来源、细胞的可塑性以及肝再生过程中血管与胆管重建等热点问题，近年来得到了新的认识。我国学者在肝损伤模型、肝脏损伤与修复以及再生机制等方面进行了深入探讨。韩涛教授团队的研究发现，小鼠在急性肝损伤/肝衰竭发生过程中，存在多种细胞死亡形式和肝脏再生的动态变化。在CCI4诱导的急性肝损伤(ALI)中，早期出现细胞凋亡和焦亡，随后细胞自噬活跃，伴随恢复期及时而充分的肝细胞再生，肝损伤得以恢复，预后较好。而在D-gal/LPS诱导的急性肝衰竭(ALF)中，早期发生细胞焦亡，随后细胞凋亡显著增多，伴随着肝脏自噬及再生明显受到抑制，导致肝脏受损严重，预后较差。胡瑾华教授团队开展的一项随机对照试验，发现粒细胞集落刺激因子可以改善ACLF的生存率，目前正在进行多中心研究。小结重症肝病/肝衰竭的临床
