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1、乳腺癌治疗新进展2023【摘要】本文对2023年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度最新进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，旨在更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，改善患者的预后，提高患者的生活质量。【关键词】乳腺癌；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗最新癌症统计数据显示，我国乳腺癌每年新发病例约41.6万，死亡人数为11.7万人，位居女性恶街中瘤新发病例的首位，严重危害女性生命健康1。随着乳腺癌治疗药物的更新和基于分子分型的精准诊疗模式的建立,乳腺癌综合诊疗水平逐年提升，5年生存率已达90%2o近年来,随着多组学测序技术的蓬勃发展，乳腺癌治疗也进入了以精准医学理念指
2、导下的新发展模式，同时兼顾疗效与安全性，并提高患者的生活质量。本文将从化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等方面总结2023年乳腺癌领域的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以期更好地指导乳腺癌个体化治疗。1、化疗目前，虽然乳腺癌治疗方式已从化疗为主发展到以分子分型为基础的个体化精准治疗时代，但因化疗能够显著延长患者生存时间、改善患者预后，在乳腺癌综合治疗中仍占据重要地位，例如：卡培他滨耐受性良好、毒性可控，是乳腺癌常用的化疗药物。然而，化疗耐药、药物相关毒性及耐受性欠佳等问题仍亟待解决。目前临床研究仍在探索卡培他滨耐最佳治疗模式，包括剂量、剂型及药物组合等。2023年美国临床肿瘤
3、学会(AmericanSocietyOfCIinicaIOncology,ASCO)年会上报道的X-7/7试验比较了固定剂量卡培他滨(FD-7组:1500mg,2次/d,给药7d,停药7d)与美国食品药品监督管理局批准的标准方氯SD-14组:1250mgm2,2次/d,给药14d,停药7d)的疗效和安全性，结果显示,与SD-14/7组相比时，FD-7组具有相似的无进展生存(progressfreesurvive,PFS)、总生存(overallsurvivalzOS)时间和客观缓解率(objectiveresponserate,ORR);SD-14/7组中27.4%的患者出现3、4级治疗相关不
4、良反应(treatment-relatedadverseevent,TRAE)xFD-7/7组仅113%(P=0.02)3o该研究证实卡培他滨在总体剂量强度下调的情况下仍可保证疗效且毒性较小，这也为固定剂量卡培他滨增加了新的循证医学证据。艾立布林是一种新型微管抑制剂，由于其独特的结合位点，使其对紫杉类等化疗药物耐药的转移性乳腺癌(metastaticbreastcancer,MBC)患者仍然显示出良好的疗效4-5。2023年ASCO年会上报道了一项评估足量艾立布林(1.4mgm2)联合吉西他滨(1.0gm2)之二线人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorrec
5、eptor-2,HER-2)阴性MBC疗效和安全性的多中心、单臂11期临床研究6。该研究纳入了54例既往接受过葱环和紫杉类药物化疗且中位化疗线数为三的患者结果显示艾立布林联合吉西他滨治疗MBC的中位PFS为7.7个月，ORR为40.7%,疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为66.7%;最常见的3、4级TRAE包括白细胞减少（35.2%X贫血（18.6%）和血小板减少（9.4%）,未观察到治疗相关的死亡病例。以上研究结果提示足量艾立布林联合吉西他滨方案的疗效确切且安全性可靠。2、靶向治疗2.1 抗HER-2靶向治疗HER-2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%20%,具有侵袭
6、性强、预后差等特点。近几十年，HER-2靶向治疗显著改善了HER-2阳性乳腺癌预后，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体偶联药物如德曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan（T-DXd）和酪氨酸激BKP制剂（如拉帕替尼、奈拉替尼、口比咯替尼、图卡替尼1但现有抗HER-2治疗疗效仍较有限，仍需持续探索更优的治疗策略。据统计，45%55%乳腺癌为HER-2低表达，无法从传统的抗HER-2靶向治疗中获益。T-DXd的出现，改变了HER-2低表达乳腺癌的治疗前景。2.1.1 新辅助治疗KNO26是一种新型双特异性抗体，可以靶向HER-2细胞外结构域11(帕妥珠单抗结合位点)和IV(曲妥珠单抗结
7、合位点)，其抗肿瘤活性与曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用相似或更好7o2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncologyzESMO)年会上公布了KNo26联合多西他赛新辅助治疗HER-2阳性的早期或局部晚期乳腺癌患者11期单臂临床研究的结果，其中HER-2阳性患者中总体病理完全缓解(pathologycompleteremission,pCR)率为56.7%(17/30),ORR达至J90%(27/30),最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少(15/30,50%X淋巴细胞计数减少(3/30,10%)8。该研究证实KN026联合多西他赛新辅助治疗HER-
8、2阳性的早期或局部晚期乳腺癌患者，具有良好的临床疗效，安全性可接受且可控，但仍需大规模随机对照试验进一步验证。2.1.2 HER-2阳性晚期乳腺癌2023年ESMO年会上公布了KN026联合多西他赛一线治疗HER-2阳性的复发或转移性乳腺癌患者疗效和安全性的2年随访数据，57例HER-2阳性患者ORR为76.4%,中位缓解持续时间为26.8个月，中位PFS为26.9个月，24个月OS率为84.2%;3级TRAE为40.4%(23/57)9o该研究证实KN026联合多西他赛作为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案具有良好的临床获益，且耐受性良好，但仍需大规模的In期研究来验证疗效和安全性。目前
9、一项以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛联合方案为对照组的W期NCT05838066研究正在进行中，以进一步探索KN026的疗效和安全性。以曲妥珠单抗为代表的抗HER-2治疗显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，但约10%HER-2阳性的乳腺癌患者表现出曲妥珠单抗原发性耐药，这类患者常常预后较差。口比咯替尼是一种不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，其用于一线及二线治疗HER-2阳性MBC均显示出卓越的疗效10-11。II期PICTURE研究报道了叱咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗耐药、HER-2阳性的100例晚期乳腺癌的疗效,结果显示叱咯替尼联合卡培他滨的中位PFS时间达11.8个月，中位OS
10、时间达41.7个月；未发现新的安全信号12-13o该研究支持口比咯替尼联合卡培他滨有望成为曲妥珠单抗原发性耐药、HER-2阳性的乳腺癌患者新的治疗选择。2.1.3 HER-2低表达晚期乳腺癌T-DXd是一种靶向HER-2的新型抗体偶联药物，由抗HER-2抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成14o更高的药物抗体比(8：1)和旁观者效应使其在HER-2低表达乳腺癌中具有良好疗效。DESHNY-Breast04是首个证实T-DXd在HER-2低表达转移性乳腺癌治疗领域取得阳性结果的11I期临床试验，2023年ESMO年会上报道了长达32个月中位随访时间的最新生存结果15。该研究中激素受体(ho
11、rmonereceptor,HR)阳性患者zT-DXd组与医生选择的化疗绒简称化疗组中位PFS时间分别为9.6个月和4.2个月(HR=0.37),中位OS时间分别为23.9个月和17.6个月(HR=0.69)J-DXd组患者死亡风险可显著降低31%;总体患者,T-DXd组相较于化疗组中位PFS时间延长4.6个月(8.8个月：4.2个月，HR=0.36),中位OS时间延长6.1个月(22.9个月：16.8个月，HR=0.69)16。此次更新结果显示：无论HR状态如何，T-DXd治疗组相较于化疗组整体生存获益与首次分析结果保持一致；T-DXd未出现新诊断的安全性事件，提示其长期安全性可控；与化疗组
12、相比，无论固有亚型、ESR1突变、PIK3CA突变或已知的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4and6,CDK46)抑制剂耐药标志物状态如何，T-DXd均具有显著的一致性临床获益口6o此次随访数据的更新再次肯定了T-DXd的持续生存获益以及长期的安全性，奠定了T-DXd在HER-2低表达乳腺癌中的标准治疗地位。2.1.4 乳腺癌脑转移30%50%的晚期乳腺癌患者伴有脑转移，其中HER-2阳性乳腺癌相比其他分子亚型更易发生脑转移，高达50%HER-2阳性的晚期乳腺癌患者在疾病进展中发生脑转移。乳腺癌脑转移患者整体预后较差,且严重影响生活质量是晚期乳腺癌治疗
13、的最大挑战之一。2023年ESMO年会上汇总分析了DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02和DESTINY-Breast03研究中T-DXd治疗HER-2阳性伴脑转移乳腺癌患者的疗效和安全性,结果显示：在经治或稳定的脑转移患者中，T-DXd组和对照组的颅内ORR分别为45.2%和27.6%,中位中枢神经系统PFS时间分别为12.3个月和8.7个月在未经治或活动性脑转移患者中,T-DXd组的颅内ORR更优于对照组(45.5%:12.0%),并明显延长了中位中枢神经系统PFS时间(18.5个月：4.0个月，HR=0.19);T-DXd治疗脑转移患者中TRAE的发生率与对照
14、组相似，分别为94.5%和94.0%17o这些数据证实了T-DXd在脑转移中的显著疗效和可控的安全性。此次ESMO年会上DESTINY-Breast04研究的T-DXd治疗HER-2低表达乳腺癌伴基线无症状脑转移患者的颅内疗效结果被报道，与化疗组相比，T-DXd组颅内疗效显著提高(颅内ORR为25%：0%),中位中枢神经系统PFS时间达到9.7个月18o这一研究为HER-2低表达乳腺癌脑转移的治疗提供了新的治疗选择。2.2 抗人滋养层细胞表面抗原2(humantrophoblastcell-surfaceantigen2zTrop-2)靶向治疗Trop-2是一种跨膜钙信号转导子，与肿瘤进展和预
15、后不良有关。Trop-2在多种实体瘤中高表达，其中乳腺癌高表达比例约为78%,三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancerJNBC)中高达95%190目前zTrop-2已经成为乳腺癌领域抗体偶联药物药物研发的重要靶点。戈沙妥珠单抗(Sacituzumabgovitecan,SG)是由抗Trop2人源单克隆抗体与细胞毒性代谢物SN-38偶联而成的新型抗体偶联药物20,已获批适用于既往接受过一线治疗的转移性TNBC患者。随机对照In期TROPiCS-02研究旨在探索SG在接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂及二、三、四线化疗的HR阳性、HER-2阴性的转移性乳腺癌患者的疗效与
16、安全性，其最终分析结果显示：SG组与化疗组相比，中位OS时间显著延长(14.4个月：11.2个月，HR=0.79,P=0.020),总死亡风险显著减少21%;与既往研究一致，SG组并未出现新的安全信号。事后分析表明，与化疗组相比，无论Trop-2表达水平与既往治疗线数如何，SG组均可改善HR阳性、HER-2阴性转移性乳腺癌患者的预后21-22。这些数据支持SG成为此类患者的治疗新选择。德达博妥单抗(datopotamabderuxtecan,Dato-DXd)是一种靶向Trop2的新型抗体偶联药物,由抗Trop2单抗与载荷DXd偶联而成23。2023年ESMO年会首次发布了随机对照HI期TROPION-Breast01研究数据，研究终点为PFS和OS,旨在探索Dato-DXd后线治疗HR阳性、HER-2阴性MBC患者的疗效与安全性24。该研究结果显示,与化疗组相比，Dato-DXd组的中位PFS时间
