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1、人工智能在肾脏病理中的应用2024摘要近年来，人工智能在肾脏病理领域受到广泛关注，如识别肾脏组织结构、评估病变程度等方面。肾脏病理检查是肾脏疾病诊断的金标准，而组织化学染色是评估肾脏病变的前提，肾活检需要通过多种染色评估，包括苏木精-伊红染色HE1过碘酸希夫染包PAS1马松三色染色Masson)及免疫染色等，不同染色方法侧重评估的结构不同。该文综述了人工智能在肾脏病理尤其是不同组织化学染色处理方面的应用和进展。关键词人工智能；深度学习；组织细胞学制备技术；肾脏病理；虚拟染色肾组织病理检查是肾脏病诊断的重要方法，组织化学染色可以描绘特定结构和细胞的特征，提供疾病诊断和预后等相关信息。常用的染色方
2、法包括苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosinstaining,HE过碘酸希夫染色(periodicacid-Schiffreaction,PAS)、六胺银染色(periodicacid-silvermethenaminestaining,PASM)、马松染色(MassonstrichromestainingzMasson)和免疫染色等。目前肾脏病理诊断和定量评估主要依靠病理医师视觉评估,如IgA肾病MEST-C评分和肾移植活检Banff评分，虽然这是评估肾组织病理改变的重要方法，但亦存在许多局限性，如观察者视觉评估的变异性高和重复性差等1L由于传统方法不能满足精准医学对定量、无偏
3、倚、可重复性和高效的组织病理学分析的需要,因此快速、准确的诊断评估方式显得十分必要。随着科学技术的进步和科学知识的增长，人工智能(artificialintelligence,AI)在医学领域引起了广泛的关注。Al是利用计算机技术模仿人类智能的一种技术2o深度学习是AI的最新进展，AI由多个处理层组成,可以学习多个抽象级别的数据3o医疗领域已经步入大数据时代，为了促进医疗健康事业的发展，我们需要深入探索生物医学数据之间的联系。深度学习拥有集成学习、端到端学习、迁移学习的特征及强大的多模态数据分析能力，为我们解决问题提供了新思路和新方法。卷积神经网络(convolutionneuralnetwo
4、rkzCNN)是深度学习算法中的一种，其在医学图像分析和计算机视觉领域已表现出巨大的潜能30近年来，本课题基于深度学习开发出一种能自动识别肾组织病理切片中的肾小球的AI模型，该模型识别肾小球水平优于病理医师水平，显著提高了识别和计算肾小球的效率4-5LAI在病理学中发挥辅助诊断作用离不开全玻片成像(wholeslideimage,WSI)系统。WSI系统通过扫描整个病理组织切片生成高分辨率的全视野数字组织图像6o美国病理学家学会已经发布了用于诊断目的的WSI系统临床验证指南，得到了病理医师们的广泛认可7L研究者们建议使用网络数字病理评分系统评估WSI的肾小球形态特征,在临床实践中为肾活检组织的
5、形态学分析提供依据8L深度学习在肾脏定量组织病理学分析中有着巨大潜质。本文综述了AI在肾脏病理尤其是不同组织化学染色方面的应用和进展。一、AI在肾脏病理HE染色中的应用和进展HE染色于19世纪70年代被提出,至今仍为组织病理染色中最常用的方法，在所有染色中占比高达80%,可能原因与HE染色适用范围广且操作简便有关。苏木精可以将细胞核染成蓝色，伊红可以将结缔组织和细胞质染成红色。HE染色作为一种非常有价值的工具，可以在光镜下展现组织形态特征，从而分辨不同组织，观察细胞变性、坏死及间质纤维化等改变9-10oHE染色是肾脏组织病理学中最基础的染色方法，可以辅助诊断多种肾脏病变，如肾小球硬化、肾小球细
6、胞增生、新月体及肾小管间质性肾炎等。近年来，AI在肾脏病理HE染色中的应用越来越多。肾小球硬化是慢性肾衰竭的主要病理改变之一，其病理表现为肾小球细胞数减少、基底膜塌陷及系膜基质增宽，预示疾病预后较差。因此准确评估肾小球硬化程度十分重要，但在HE染色中球性硬化肾小球与间质融为一体，病理医师不易辨认，不能准确估算球性硬化肾小球数量9oMarsh等11的研究显示，利用深度学习可自动识别和分割HE染色肾冰冻切片的数字病理图像中的硬化肾小球，计算球性硬化肾小球百分比，准确率（正确预测的例数占总样本数量的比例）较病理医师高22%12,表明AI可以识别人眼不能辨认的结构，提高病理评估的准确性。肾小球增殖性病
7、变是常见的肾小球活动性病变，特征性改变为肾小球不同区域细胞核数量增加13oChagas等14结合CNN和支持向量机（可解决二分类问题的机器学习算法）对肾小球增殖性病变进行二分类和多分类，包括无病变、系膜细胞增多、内皮细胞增多以及混合病变，为了证明提出模型的高性能，将所提出模型与3种先进模型进行比较,结果表明，在二分类任务中CNN-支持向量机表现最佳，准确率达100%；在多分类任务中，CNN-支持向量机平均准确率为82%,较其他分类模型表现突出，该研究为深度学习在肾小球增殖性病变中的应用奠定了基础。为了识别多种肾小球病变，Yang等15结合长短记忆网络和循环神经网络构建肾小球疾病分类模型，并按照
8、国际肾脏学会（ISN）/肾脏病理学会（RPS）狼疮肾炎病理分型训练肾小球病变分类模型，在多中心数据集中，该模型检测球性硬化肾小球准确率达99%,模型识别肾小球病变的受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积为0.6870.947。在单纯识别肾小球病变的基础上，研究者们进一步研究新的算法使AI可用于评估疾病严重程度、预测疾病预后。IgA肾病病理评估系统可以判断患者严重程度和预后,从而指导临床治疗，Sato等16通过无监督深度学习的方法，提取IgA肾病肾小球病理改变特征，输出结果为组织学评分，研究结果提示包含肾小球硬化和新月体形成的组织学评分与尿蛋白、血肌肝等临床指标存在相关性，该模型有助于实现病理评
9、估的标准化。准确预测移植后肾功能对肾移植受者至关重要。Luo等17收集肾移植供体肾活检数字病理图像和受体的临床数据，通过CNN提取WSI病理图像特征，并将收集的临床数据输入模型，构建多模态预测模型，预测移植后肾小球滤过率和移植后肾功能减退,多模态预测模型的ROC曲线下面积比临床数据模型增加了0.14和0.12o二、AI在肾脏病理PAS染色中的应用和进展PAS染色于20世纪40年代提出，作用是使糖类物质着色，又称为糖原染色。在肾脏疾病中，糖原主要存在于基底膜，因此在PAS染色中能清楚地观察到基底膜形态结构9o基底膜是肾小球、肾小管、动脉和管周毛细血管的分割边界，由于PAS染色突出显示基底膜结构，
10、因此相较于HE染色更适合用于肾组织结构的识别和分割。Hermsen等18利用多中心PAS染色数字化病理图像训练CNN,实现肾皮质区域肾小球、肾小管和间质的分割和量化，在肾小球方面表现尤佳。Bouteldja等19开发了一种多类分割CNN,用于分割小鼠和人等肾脏PAS染色图像上的6种主要结构，并量化了肾小球大小、肾小管直径和间质面积等形态特征，可提供肾组织形态特征的信息。PAS染色除了可更好地应用于组织结构的分割，还可用于观察肾小球结构病变，包括基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化和纤维性新月体，以及中晚期糖尿病肾病特征性的结节性肾小球硬化症等10oBueno等20基于深度学习在肾组织PAS染色
11、中的应用，实现了肾小球分割以及球性硬化肾小球的分类。Uchion等21通过构建肾小球病变分类模型，自动识别新月体、基底膜增厚、系膜基质增宽、系膜细胞增生、毛细血管内细胞增生、肾小球节段硬化和球性硬化，该模型不仅与病理医师的判断结果准确率相当，而且能辅助其提高诊断准确率。Ginley等22开发了一种检测肾小球、细胞核等结构的CNN,依据Tervaert分级量化糖尿病肾病病理结构，预测糖尿病肾病病理分类。Zheng等23开发了一种狼疮肾炎肾小球病变的自动分类模型，将其分为轻微病变、严重病变、球性硬化，肾小球病变程度的评估有助于指导狼疮肾炎的治疗和改善预后，但该模型对硬化肾小球的分类精确度（又称查准
12、率，指预测为正例的样本中预测正确的比例次为0.739仍需大规模数据集训练以提高模型性能Zeng等24利用多种深度学习算法在PAS染色的IgA肾病肾组织WSI图像中识别新月体、球性硬化和节段硬化性肾小球，识别并量化肾小球固有细胞（内皮细胞、系膜细胞和足细胞），建立肾脏病理分析系统。三、AI在肾脏病理Masson三色染色中的应用和进展Masson三色染色于20世纪20年代被提出，是观察结缔组织最主要的染色方法。Masson三色染色后的细胞质和免疫复合物呈红色，胶原纤维呈蓝色，肌纤维呈红色，纤维化区域中的胶原蛋白染成蓝色9,常用于评估间质纤维化的程度，区分间质水肿和纤维化10oMasson三色染色被
13、认为是评估肾脏纤维化的金标准，肾脏纤维化包括肾小球硬化和肾间质纤维化两种亚型25o肾脏纤维化与肾脏细胞损伤和炎细胞浸润有关。肾小球固有细胞均可产生细胞外基质，在病理情况下，受损的肾小球细胞和炎细胞释放炎性因子,促进纤维化进展，最终呈现肾小球硬化的表现25,因此，肾小球硬化是肾脏纤维化的一部分。在Masson三色染色中可清楚地看到被染成蓝色的硬化肾小球。在肾组织中定位肾小球是实现病理诊断自动化工作流程中重要的一步。Bukowy等26利用大鼠肾组织切片训练CNN,自动识别和定位Masson三色染色切片中的肾小球，由于人和鼠肾小球之间存在差异，用人类样本验证模型时，精确度仅为80.2%,召回率（又称
14、查全率，指预测正确的正例样本数占总实际正例样本的比例）为81.67%,可以用人肾组织样本训练CNN以提高模型性能。Kannan等27用1496张图像训练深度学习模型，准确识别和分割Masson三色染色数字病理图像中球性硬化肾小球，F1值为0.632,与其他研究12,18相比，不足之处在于未计算硬化肾小球百分比。肾间质纤维化是多种慢性肾脏病发展的最终结果，常伴有肾小管萎缩和问质炎细胞浸润等病变。评估肾间质纤维化程度有助于指导治疗和预测预后。在常规评估病理工作中，通过形态计量学很难准确评估间质纤维化程度。研究发现,病理医师在评估间质纤维化方面存在观察者间的差异性25o目前AI已经被用于评估肾间质纤
15、维化。研究者们利用AI在Masson三色染色图像上评估肾间质纤维化，取得了良好的表现。Zheng等28开发了一种深度学习框架,模拟病理医师对WSI中肾间质纤维化伴肾小管萎缩进行分级，分为正常（010%轻度（11%25%）、中度（26%50%）和重度（50%）,结果显示该模型对肾间质纤维化伴肾小管萎缩等级预测仅需30s,交叉验证结果表明，模型预测与病理医师评估的肾间质纤维化伴肾小管萎缩等级之间具有良好的一致性，三=0.620.07o四、Al在肾脏病理免疫染色中的应用和进展免疫染色是组织病理学中被广泛应用的诊断技术。免疫染色基于抗原抗体特异性结合原理，检测蛋白等目的分子，对其进行定位、定性和半定量
16、分析。免疫染色是诊断肾脏疾病不可或缺的一种方法，在临床病理工作中，HE染色和特殊染色提供的病理信息有限，常需要免疫染色帮助才能准确地诊断和评估疾病，如IgA肾病、抗肾小球基底膜肾炎及C3肾小球肾炎等290免疫染色能较好地检测到沉积在肾间质、肾小管和肾小球中的免疫球蛋白（Ig）和补体，包括IgA、IgG、IgM、CIq、C3、C4、纤维蛋白原、K和碍链130Ligabue等29基于CNN实现了识别免疫荧光图像上不同免疫沉积物的外观、分布、位置和强度的特征，并进行了分类性能的评估，但线性沉积物的分类性能远低于其他特征，F1值（又称F分数，是精确度和召回率的加权平均值，准确率和召回率都高时，F1值也高)仅为0.26o为了提高沉积物外观分类性能，Zhang等30利用多注意CNN评估免疫沉积物的位置和外观，准确率分别为98%和95%,较之
