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1、免疫调节与肿瘤相关肌肉减少2024摘要：恶性肿瘤患者中营养不良发生率很高,而肌肉减少是恶性肿瘤相关营养不良的重要特征。免疫与代谢因素相互作用共同导致肌肉减少。炎症被认为是肿瘤相关肌肉减少的关键原因,包括炎症因子和免疫细胞的参与。炎症因子及其介导信号通路的激活,导致肌肉组织分解代谢增加。但多数靶向炎症因子的药物并未展示出较好的治疗肿瘤相关肌肉减少的效果,说明其他机制参与其中。近年来有研究发现固有免疫细胞和适应性免疫细胞通过影响摄食行为、代谢重编程和调控肌肉组织干细胞参与肿瘤相关肌肉减少过程,但具体机制尚未阐明。止匕外,肌肉减少所致的循环及局部的代谢底物水平的改变也影响免疫细胞的激活和信号转导。因
2、此,分析免疫因素与肌肉组织的相互作用时,应注意系统循环和局部微环境的统一性和差异性,以找出可施加干预的靶点为治疗肿瘤相关的肌肉减少提供方向,从而改善肿瘤患者的治疗应答以及临床获益。恶性肿瘤患者初诊时营养不良发生率高达30%80%,抗肿瘤治疗过程中营养不良发生率升高至40%80%o营养不良导致患者不良反应增多1、非计划治疗中断、生活质量下降2、住院时间延长、治疗花费增加,甚至导致死亡。区别于单纯饥饿所致的脂肪组织丢失,肌肉减少是恶性肿瘤相关营养不良的重要特征4。2010年欧洲老人肌肉减少症工作组(EuropeanWorkingGrouponSarcopeniainOlderPeople,EWGS
3、oP)首次系统阐释肌肉减少症(SareOPen:一种可能增加跌倒、骨折、身体残疾、死亡等不良后果可能性的进行性、全身性骨骼肌疾病,此后该定义被延续使用,但筛查和诊断路径不断更新5o目前我国采用的亚洲肌肉减少症工作组(AsianWorkingGroupforSarCoPenia,AWGS)制定的诊断标准,包括肌肉质量的降低、肌肉数量的减少和躯体功能的下降6。由于肌肉减少在肿瘤相关营养不良发生发展过程中的核心地位,肌肉减少症诊断标准被全球领导人营养不良倡议(GlobalLeadershipInitiativeonMaInUtritioQGLlM)弓用,并纳入营养不良的诊断标准中7。炎症被认为是肿瘤
4、相关肌肉减少的关键原因8-9,包括炎症因子10和免疫细胞11的参与。肿瘤患者的免疫监视和清除功能异常是恶性肿瘤发生、发展的重要因素,肿瘤细胞参与塑造免疫抑制微环境分泌细胞因子进入循环影响组织和细胞代谢。同时,异常代谢导致的代谢底物改变亦影响组织微环境和循环中免疫细胞的代谢12因此,免疫与代谢因素相互作用共同导致肌肉减少。但是对肿瘤相关的肌肉减少的详细机制,尤其是免疫细胞在其中发挥的作用我们仍知之甚少。本文从免疫调节角度阐述肿瘤相关的肌肉减少的发生、发展,着重讨论免疫和代谢在肌肉减少中的作用途径。1炎症因子参与肿瘤相关的肌肉减少以TNF,白细胞介素(interleukin,IL)-1zIL-6和
5、干扰素(interferon,IFN)-Y为代表的炎症因子在肿瘤相关的肌肉减少中广泛上调,与感染、损伤和免疫应答相关13o炎症因子介导JAK-STAT和NF-KB通路及下游转录调节路径的激活,导致肌肉组织分解代谢增加,表现肌肉减少表型。TNF是最早发现与肌肉减少表型相关的炎症因子。基础实验发现TNF、IL-1和IFN-W5制成肌细胞分化,通过STAT3介导的NF-KB激活导致蛋白质分解14-160在荷瘤小鼠中发现过表达IL-6或TNF促进消耗表型押制IL-6或IFN-Y则能逆转消耗表型17o除经典的NF-KB通路,内分泌代谢通路也参与肿瘤相关的肌肉减少。下丘脑IL-邛激活下丘脑-垂体-肾上腺轴
6、,导致肌肉组织分解代谢增加,表现为肌肉组织数量的减少和肌纤维萎缩,这与肌肉组织中肌萎缩蛋白(muscleatrophyF-boxprotein,MAFBX)也称atrogin1,MURF1(也称E3泛素蛋白连接酶TRIM63)和FOXO1的活化有关18。胰岛素和胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactorzIGF)-1通过AKT激活mT0RC1和抑制FOXO1调节肌肉组织蛋白合成和分解19o另有研究发现IL-4保护C26荷瘤小鼠减轻体重丢失、增加肌肉组织蛋白合成和促进肌肉组织再生、改善生存20。IL-4能够激活纤维脂肪祖细胞前体细胞STAT6信号通路,促使细胞分化为具有吞
7、噬功能的成纤维细胞,因而促进受损肌肉组织再生21-22。体外实验发现IL-15能够减轻TNF诱导肌管细胞分解代谢23。TGF-B家族参与肿瘤微环境的塑造,影响肿瘤的发生发展和转移。研究发现肿瘤引起的骨组织破坏产生TGF-B介导SMAD信号通路的磷酸化引发NADPH氧化酶4(NADPHoxidase4,NOX4)和肌浆网Ca2+通道RYR1氧化,导致Ca2+泄漏和肌肉收缩能力损害24。SartoriR等25研究发现荷瘤小鼠和肿瘤患者早期肌肉消耗中骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticProtein,BMP)(TGF-超家族成员)信号通路受到抑制,与肿瘤介导的激活素A和IL-6高表达有
8、关并引起肌肉组织去神经萎缩。尽管基础实验发现和证实炎症因子参与肿瘤相关的肌肉减少,多数靶向炎症因子的药物并未展示出较好的治疗肿瘤相关肌肉减少的效果。仅应用沙利度胺治疗恶液质患者表现出轻微的体重和肌肉量的增加,但并未增加握力(handgripstrength,HGS)或生存获益26-27。上述现象提示炎症因子在肿瘤相关肌肉减少过程中扮演的是非开关角色，因此继续探索肿瘤相关肌肉减少的详细机制和关键路径仍然是重要的课题。2免疫细胞参与肿瘤相关的肌肉减少免疫细胞参与机体对肿瘤的应答,是肿瘤转归的重要因素。尽管免疫细胞与肿瘤相关的肌肉减少的关系尚未明确,已有研究证据显示巨噬细胞、中性粒细胞、骨髓来源的抑
9、制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)和T细胞参与肿瘤相关肌肉减少的发生和疾病进程。在胰腺癌恶液质小鼠模型研究发现,免疫细胞浸润至调控摄食行为和炎症反应的下丘脑区域,该区域小胶质细胞增加,与IL-I轿口精氨酸酶1的分泌增多有关28。通过集落刺激因子1受体(COIony-StimUlatingfactor1receptor,CSFlR)抑制剂清除小胶质细胞加重恶液质表型,表明中枢神经系统小胶质细胞增多对恶液质的保护作用。BurfeindKG等29研究发现小胶质细胞通过吞噬中枢神经系统浸润的CC亚家族趋化因子受体2(CC-chemokinerecepto
10、r2xCCR2)阳性的中性粒细胞发挥上述作用。巨噬细胞是固有免疫系统的基石,M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化参与脂肪组织蓄积30。胰腺癌患者肌肉组织活检发现M2型巨噬细胞密度与肌纤维横截面积负相关31。M2型巨噬细胞与肌管细胞共培养发现肌管细胞厚度和蛋白量降低而蛋白酶体降解标志物升高。应用氯瞬酸盐脂质体清除胰腺癌荷瘤小鼠体内巨噬细胞发现小鼠体重、肌肉量和肌力升高,蛋白酶体降解标志物降低32。除循环来源的巨噬细胞,研究鉴定出肌肉组织中存在组织驻留型巨噬细胞(self-renewingresidentmacrophageszSRRMs)SRRMS分泌烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamid
11、ephosphoribosyltransferase,NAMPT)等细胞因子为骨骼肌卫星细胞提供专门的生态微环境,保证肌肉损伤后的肌细胞再生33。T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分,发挥抗肿瘤作用。NarsaleA等34分析肿瘤患者外周血免疫细胞亚型发现高水平的初始和效应型记忆CD8T细胞和低水平中央型记忆CD8T细胞与更高的HGS有关,低水平Treg细胞与更高的瘦体组织相关。肿瘤患者肌肉活检发现CD8+T细胞与肌纤维横截面积存在正相关,Treg细胞与肌肉量存在负相关35。上述现象表明T细胞可能参与肌肉组织代谢。肺癌荷瘤小鼠过继输注CD4T细胞发现小鼠肌肉组织减少延迟36。止匕外,Pats。
12、UkiSN等37发现T细胞耗竭标志物如PD-1和CTLA4表达的细胞发生代谢重编程,即CD8+T细胞氧化磷酸化增强而糖酵解减弱,认为该过程可能参与系统炎症反应,与肌肉减少和恶液质的发生、发展相互影响。鉴于T细胞的抗肿瘤作用,其是否直接参与肌肉组织代谢调节仍需要严谨的实验证据证实。3肿瘤相关肌肉减少影响免疫细胞代谢肿瘤相关的肌肉消耗使循环和局部组织微环境中的代谢底物水平改变,尤其是氨基酸。氨基酸水平的改变是组织消耗所致的氨基酸释放和肿瘤及免疫细胞氨基酸摄取共同作用的结果,因此与机体代谢、炎症和免疫细胞活化发生关联38-39。活检组织分析发现结直肠癌和胃癌组织中丝氨酸、色氨酸、精氨酸和谷氨酸水平升
13、高40。结直肠癌患者循环苯丙氨酸水平降彳氐、谷氨酰胺和组氨酸水平升高与更高的系统炎症和更差的预后相关41从代谢角度来讲,肿瘤细胞和免疫细胞竞争获取局部组织微环境和循环补充的氨基酸以支持旺盛的生化反应;同时,氨基酸又可作为信号调节甚至塑造免疫细胞生命活动。LeoneRD等42研究报道肿瘤治疗的代谢检查点,即酸性微环境的肿瘤细胞和T细胞竞争谷氨酰胺,导致T细胞活化抑制,而靶向阻断肿瘤细胞摄取谷氨酰胺可以恢复T细胞活化、增强T细胞对肿瘤细胞的免疫应答。SinclairLV等43发现T细胞启动和IL-2介导的活化诱导SLC7A5表达,后者参与苯丙氨酸和亮氨酸的运输。SLC7A5缺失会影响CD4+效应T
14、细胞和CD8+效应T细胞增殖和分化,但是却不影响CD4Treg细胞发育。上述研究再次提示干预氨基酸水平调节免疫功能的可能。需要注意的是,由于循环与局部微环境是相互沟通却不完全统一的,因此厘清氨基酸与免疫代谢相互作用的场所和因果关系非常重要。BaaZimH等44就曾提出PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂干预肿瘤免疫微环境后局部代谢微环境发生何种变化的议题。尽管现有研究仍不足以回答上述疑问,但彰显出免疫联合代谢疗法将作为一种新的联合治疗方案改善肿瘤患者治疗应答和获益的可能。近年来,越来越多的研究关注肿瘤相关的肌肉减少,从临床和基础的角度发现和阐释其发生发展过程以及检测和治疗的方法。尽管有研究提示
15、免疫调节参与肿瘤相关肌肉减少,现有证据仍不足以解释清楚二者的联系。肿瘤发生、发展过程和对抗肿瘤治疗的应答均与机体免疫功能密切相关,增加了免疫调节与肿瘤相关肌肉减少研究的难度。来自肿瘤患者的肌肉组织活检受限于肿瘤类型、分期和基础疾病等因素,难以整合。借助单细胞测序技术和空间分辨代谢组学,研究者有可能绘制出肿瘤相关肌肉减少较为全面和客观的免疫和代谢特征,为后续深入研究提供帮助。此外,已有研究报告巨噬细胞,特别是组织驻留型巨噬细胞,在骨骼肌卫星细胞的生命活动中发挥重要的调控功能33,45。因此,分析免疫因素与肌肉组织的相互作用时,系统循环和局部微环境的统一性和差异性也应该被充分重视。综上,免疫调节与肿瘤相关的肌肉减少仍需要被系统的理解,以找出可施加干预的靶点,为治疗肿瘤相关的肌肉减少提供方向。
