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1、帕金森病的神经调控治疗研究进展2023摘要：帕金森病是一种神经系统退行性疾病，主要由多巴胺神经元丢失引起的相关运动及非运动症状。神经调控治疗作为帕金森病的重要治疗手段之一，包括脑深部电刺激、核团毁损术、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激等其他新兴治疗方法，有效改善了患者症状和提高了生活质量。文章总结了当前帕金森病神经调控治疗的主要进展和挑战，以期实现更安全和有效的治疗策略。关键词：帕金森病；神经调控；脑深部电刺激；经白页磁刺激；经颅直流电刺激帕金森病（Parkinsondisease,PD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病率仅次于阿尔茨海默症。其主要特征包括运动症状（如运动迟缓、静止性震颤、肌强
2、直和姿势障碍）及一系列非运动症状（如便秘、快动眼睡眠障碍、抑郁和认知障碍治疗方面，PD目前一线治疗措施主要是药物1o然而，随着病情的进展，患者个体可能会出现药物控制不佳或者无法耐受的运动并发症，因此，迫切需要非药物神经调控手段作为辅助治疗。神经调控是指利用植入性或非植入性技术，在神经系统的邻近或远隔区域对神经元或神经信号传递起兴奋或抑制调节，以改善患者临床症状和提高生活质量。作为非药物干预手段，神经调控治疗已成为PD治疗的重要方法，包括侵入式和非侵入式两类技术。侵入式技术主要涵盖脑深部电刺激(deepbrainstimulation,DBS)和神经核团毁损术等,而非侵入式技术则包括重复经卢页磁
3、刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulationzrTMS)、经卢页直流电刺激(transcranialdirectcurrentstimulation,tDCS)和磁共振引导聚焦超声(MRI-guidedfocusedultrasound,MRgFUS)等。这些技术能有效缓解PD的多种运动和非运动症状,且不良反应发生率低,显著提高患者的生活质量。为深入了解神经调控技术在帕金森病治疗中的作用，本文就相关神经调控技术做一综述。1、脑深部电刺激DBS通过植入电极对大脑深部核团进行电刺激，以调节神经元活动，改善帕金森病患者的运动症状如震颤、僵硬和运动迟缓等以及
4、非运动症状如抑郁、焦虑和睡眠障碍等；同时可以减少患者药物剂量，从而降低药物副反应，延长药物疗效，有助于提高患者生活质量，已被广泛应用于PD患者的治疗；其中对于药物难治性震颤、症状波动和异动症的患者效果显著，但是DBS不适用于患有神经精神问题和多种合并症的患者2。此外zDBS手术的年龄限制尚无统一标准,通常年龄75岁，但若患者身体状况良好,则可以适当放宽年龄限制3-4。常用的DBS刺激核团包括丘脑底核(subthalamicnucleuslSTN)、苍白球内侧部(globuspallidusinternus,GPi丘脑腹中间核(ventralintermediatenucleus,Vim脚桥核(
5、pedunculopontinenucleus,PPN)和未定区(zonaincerta,Zi)等，其中以STN和GPi最为常见。PD患者的运动症状和生活质量可以通过DBS刺激STN得到稳定且持久的改善。2006年一项随机对照研究发现双侧STN-DBS术后6个月，PD患者运动症状比基线改善41%,生活质量较基线改善23%5;随后一些长达5、13.15年的随访研究揭示了双侧STN-DBS对PD运动症状的长期改善，5年随访显示运动功能评分提高了54%,日常生活活动评分提高了49%;13年随访研究显示关期和开期运动功能评分分别改善了54%及48%7;15年随访研究显示运动障碍时间减少75%,多巴胺能
6、药物用量减少50.6%,关期时间减少58.7%8o一项比较晚期PD患者的STN和GPi的DBS的随机对照试验研究显示STN-DBS比GPi-DBS对关期运动症状的改善更大9。此外，帕金森病的非运动症状如症状波动、睡眠相关行为异常，也可以通过STN-DBS得到改善。一项纳入251例患者的多中心随机对照试验显示在病程早期对PD患者实施双侧STN-DBS比最佳药物治疗更能改善患者的生活质量10oGPi-DBS也可以改善PD患者的运动症状尤其是显著改善异动症,一项1年的随访研究评估了65例行双侧GPi-DBS手术的PD患者，患者关期的UPDRS-IlI总分下降29%11oVim核是治疗PD震颤的重要靶
7、点，但其对PD的其他症状如肌强直、运动迟缓及药物引起的异动症等均无明显治疗作用。因此，对于其他症状控制良好且不表现出药物相关运动障碍、惟一困扰症状是震颤的PD患者,Vim-DBS对此类患者的震颤症状有很好的改善作用12-13此外，虽然STN.GPi和Vim可以明显改善运动症状，但是对于冻结步态、跌倒、吞咽困难等中轴症状疗效不佳,甚至可能会恶化语言、情绪和认知功能14-15o近年来有研究发现脚桥核或未定区等新靶区可能可以改善冻结步态、跌倒等中轴症状16-18。DBS的疗效除了取决于刺激电极的精准植入，还取决于刺激参数的精确调整，因此，规范的术后程控对于提高治疗效果和减少副反应至关重要，需要多学科
8、专家团队对PD患者进行长期随访和参数调整19-21。DBS的术后程控主要包括首次开机的第一次程控以及开机后的长期调控，一般术后首次开机程控建议于微毁损效应消退、电极阻抗相对稳定、患者一般情况较好的术后24周左右进行。程控时一般从病情较重T则肢体开始，再到病程较轻一侧，结合患者症状改变和不良反应对相应刺激电极触点逐个进行测试。除去术后开机程控，患者在开机后36个月可能需要数次程控以优化刺激参数、电极触点并进行药物调整，以期达到最小刺激强度和药物剂量获得最大改善的目标。大多数PD患者对DBS手术具有良好的耐受性和相对安全性。与DBS手术相关的不良事件主要涉及手术、设备和刺激3个方面。DBS手术相关
9、的不良事件主要包括感染和出血，但作为一种微创手术发生率较低，若发生颅内感染可能需要移除DBS设备22-24。与设备相关的不良事件发生率一般低于2.2%,包括导线断裂、导线迁移和电极故障等。此外，DBS刺激本身可能引起副反应，电刺激传播到非靶向区域可能导致患者出现言语、认知和情绪等方面的不良反应，但通常通过调整刺激参数和定向调控可改三11o总的来说，DBS通过改善运动症状、非运动症状以及减少药物剂量，进而显著改善患者的生活质量。GPi-DBS对僵直和异动症最有效，Vim-DBS对震颤最有效，而STN-DBS可以同时治疗震颤、运动迟缓、僵直和异动症，即使在疾病晚期也可以减少药物剂量，这使它成为DB
10、S的首选目标。同时DBS是一种可逆且可调整的治疗方法，可以根据患者的病情和需求逐渐调整电极的刺激强度和位置，以达到最佳治疗效果。尽管DBS费用较昂贵、程控技术难普及，但随着DBS逐渐进入医保、远程程控体系等新技术的发展等，越来越多PD患者将从这一神经调控技术中获益25。2、重复经颅磁刺激rTMS是根据法拉第电磁感应原理发展起来的一种无创神经调控技术，经颅磁刺激的线圈通电后产生感应磁场，诱导产生电流作用于大脑皮层，使相应脑区的神经元发生极化,进而调节皮层兴奋性。根据刺激频率rTMS可分为高频(5Hz)和低频(1Hz)两种刺激模式,两者都能对皮层功能产生持久影响，一般认为高频经颅磁刺激可提高皮层兴
11、奋性，而低频经卢页磁刺激则降低皮层兴奋性，二者均可对帕金森病的多个运动和非运动症状产生积极的治疗作用26-30。多项研究显示，rTMS可以通过多种方式对PD产生作用，包括促进多巴胺和5-羟色胺等单胺神经递质的合成和释放，增强突触可塑性；调控多种炎症因子，发挥抗氧化和抗炎从而保护神经元；促进脑源性神经营养因子(bain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)表达，调节神经元的发生存活和迁移分化，从而促进PD功能和行为恢复31。2021年发表的中国帕金森病重复经白页磁刺激治疗指南从rTMS对帕金森病的运动症状、异动症及多个非运动症状进行了相关意见推荐29。指南指出rTMS可
12、有效改善PD运动症状并推荐使用高频IOHZ或5Hz)刺激初级运动皮层(primarymotorcortexzM1)用于改善运动迟缓,这得到了多项针对双侧或单侧M1靶点rTMS治疗研究的支持32-40。另外也有研究表明高频(5HZ)或者低频(1Hz)rTMS刺激双侧辅助运动区(supplementarymotorarea,SMA)亦可改善PD运动症状，并且指南推荐低频(IHZ)rTMS刺激M1和SMA可改善PD患者姿势和步态障碍，且与是否使用抗PD药物无关41-45o同时，rTMS治疗指南也对PD抑郁、认知障碍、睡眠障碍等多个非运动症状给出了循证推荐29。rTMS可有效改善PD患者抑郁症状，可选
13、择高频（5HZ）刺激左侧前额叶背外侧区（dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC）改善PD抑郁症状，另外高频（5Hz）刺激双侧M1区也可能有助于改善PD抑郁46-48。指南指出目前rTMS对PD总体认知功能影响尚不明确，但有研究发现高频（25Hz）rTMS刺激右侧DLPFC可改善PD患者执行和认知功能，同时高频（25Hz）rTMS刺激额下回改善PD额叶认知，高频（5Hz）rTMS刺激右顶叶皮层改善PD学习能力29,49-50。间歇性硼刺激（intermittentthetaburststimulation,iTBS）是一种固定频率脉冲套在另一固定频率脉冲的特殊rTM
14、S刺激模式，有研究显示高频左侧DLPFCiTBS可改善PD总体认知功能,尤其是视空间功能51。与此同时，高频（5HZ）rTMS刺激DLPFC或者顶叶可改善PD患者睡眠质量,高频（10Hz）刺激双侧DLPFC可改善PD患者淡漠,高频（20Hz）rTMS刺激双侧M1可改善PD患者吞咽功能障碍等29。rTMS主要的不良反应如头痛或刺激部位的不适程度轻微且短暂,2021年国际临床神经生理学联盟发布的第三版rTMS安全指南指出rTMS用于神经精神类疾病的不良反应极低52。PD患者对rTMS耐受性良好，严重的不良反应如癫痫发作、听力下降等非常罕见，通过充分的评估和监测，rTMS可以安全地用于绝大多数PD患
15、者。目前关于rTMS改善PD症状研究多，但缺乏统一的标准（如刺激强度、频率、脉冲数、靶点选择等），近年来，研究者不断通过个体解剖学和电生理学参数来提高进行个体化治疗从而提高疗效,如使用头颅MRl导航实施rTMS靶点的精准定位53-57;另外采用新型rTMS刺激模式如iTBS也可以更有效改善PD症状58。未来，在进一步明确经颅磁刺激的作用机制及脑区定位的前提下,可以期待rTMS更广阔的应用前景。3、经颅直流电刺激tDCS将电极置于大脑表面，通过刺激器输出12mA微弱电流，从阳性电极流到阳性电极，形成环路改变神经元静息电位的极性，调节神经元兴奋性，从而调节自发性神经网络活性以及双侧大脑半球兴奋性平
16、衡。M1作为运动皮质，直接改变其皮质兴奋性可起到改善运动症状的作用,有研究显示tDCS刺激Ml区、前运动皮层、前额叶皮层或小脑对帕金森病运动症状均有显著改善作用59-62;同时有研究提示阳极tDCS刺激M1区可改善PD患者运动症状和步态63。除单纯tDCS的治疗作用外,tDCS联合康复训练治疗帕金森病的治疗方案也逐渐被人们关注，如阳极tDCS联合提示性步态训练或镜像训练可显著改善患者运动功能或步态障碍38,64-65。tDCS对PD的多项非运动症状也显示出明确疗效,如认知的改善，刺激左侧DLPFC改善工作记忆能力、语言流畅性能力66-68;刺激内侧额叶皮层后患者心智理论能力提高,即执行功能中理解和预测他人行为的能力69;刺激双侧前额叶和运动皮层后PD患者睡眠质量和抑郁水平得到改善43,70。4、神经核团毁
