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1、宫颈癌免疫年终盘点：围术期&一线治疗篇2023背景宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位,位于乳腺癌之后。我国宫颈癌患者中位发病年龄是51岁，但主要好发于2个年龄段，以40-50岁为最多,60-70岁又有一高峰出现,20岁以前少见。然而，值得关注的是近年来宫颈癌的平均发病年龄在逐渐降低,有年轻化趋势1。尽管免疫检查点抑制剂在宫颈癌中具有积极疗效和可接受毒性反应J取寸其具体的应用仍在探索中。宫颈癌免疫治疗的早期探索性研究主要聚焦在经标准一线化疗失败的复发/转移宫颈癌这部分患者处于二线或更后线复发的治疗阶段。一线治疗及围术期治疗是近些年来宫颈癌免疫治疗的热点探索方向2现
2、就2023年度宫颈癌领域围术期及一线治疗的进展进行盘点，以期能为临床实践带来新的思考。围术期治疗NAQ研究:卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期宫颈癌的ORR可达98%NACI研究是一项在中国进行的多中心单臂2期研究，共纳入了85例未经治疗的局部晚期宫颈癌,符合条件的患者接受了一个周期的化疗（75-80mgm2顺粕+260mgm2nab-紫杉醇，静脉注射），然后接受卡瑞利珠单抗（200mg,静脉滴注）联合化疗治疗两个周期，研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期宫颈癌的疗效与安全性。结果显示,在所有患者中，83例存在应答,客观缓解率（ORR）为98%,其中，16例（19%）达完全缓解（
3、CR）,67例（79%）部分缓解（PR）z81例（95%）患者完成了手术，32例（38%）患者实现病理学完全缓解30（LancetOncologylIF51.10LiK,ChenJ1HuYzetal.LancetOncol.2023Dec1:S1470-2045（23）00531-4.）图1卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期宫颈癌的有效性结果COLIBRI研究：双免序贯标准放化疗用于FIGOIB3-IVA期宫颈癌具有可行性及安全性COLIBRI研究共纳入40例FIGOIB3-IVA期宫颈鳞状细胞癌患者，在开始标准放化疗（RTCT）之前接受了1个周期的纳武利尤单抗+依匹木单抗,RTCT后，患者
4、可继续应用纳武利尤单抗维持治疗。在双免诱导治疗结束后，O例CR,5例（15.0%）PR,32例（80.0%）SD;在RTCT后，0例（62.5%）CR,4例（10.0%）PRz0例SDo没有意外的毒性事件出现，3例患者出现与免疫治疗相关的3级不良事件（AE）4。一线治疗KEYNOTE-A18研究：帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗高风险局晚期宫颈癌生存获益显著KEYNOTE-A18研究是一随机、双盲III期临床试验，共纳入1060例新诊断高风险局部晚期（即IB2-11B期伴淋巴结阳性和III期-IVA期伴或不伴淋巴结阳性）的宫颈癌患者，旨在对比帕博利珠单抗+同步放化疗（n=529）vs.安慰剂+同
5、步放化疗（n=531）的疗效。研究主要终点为PFS和总生存期（OS）,次要终点包括CR.ORR和安全性。KEYNOTE-A18采取PFS和OS双终点的研究设计，此次ESMO是首次中期分析随访数据的公布,中位随访17.9个月。与单纯同步放化疗相比，免疫联合同步放化疗PFS有显著获益疾病进展或死亡风险降低30%24个月PFS率提升10.5%,两组分别为67.8%vs57.3%（HR=0.70,95%CI:0.55-0.89;p=0.0020）z在OS方面也观察到获益趋势，HR为0.73,但数据尚不成熟；优势上来说PFS作为主要终点之一达到了统计学上显著和临床上有意义的改善，OS也观察到获益的趋势，
6、但目前中位随访的时间仍然不够，仍然需要进一步随访的数据来确认OS的获益5o图2KEYNOTEA18研究的PFS卬p1MmECrwEiMagu图3KEYNOTEA18研究的OSKEYNOTE-826研究：帕博利珠单抗联合化疗治疗复发转移性宫颈癌具有显著PFS和OS获益KEYNOTE-826共纳入未接受全身化疗且不适合手术和/或放疗等复发性、持续性或转移性宫颈癌患者617例，患者均为宫颈癌持续或初次复发，ECOG评分0-1分。对照组的方案为含粕化疗(紫杉醇联合顺钻或卡笆)士贝伐珠单抗，研究组的方案为帕博利珠单抗+含粕化疗士贝伐珠单抗，是否加用贝伐珠单抗由研究医生决定，患者按照1:1随机分组。预设分
7、析的最终结果(中位随访时间，39.1个月)显示，对于持续、复发或转移性宫颈癌，在化疗+贝伐珠单抗的基础上添加帕博利珠单抗，获得了有临床意义的OS和PFS改善一所有预设分析的主要研究人群获益,OS:PD-L1CPS1(HR0.60)z所有人群(HR0.63),CPS10(HR0.58PFS:PD-L1CPS1(HRO.58),所有人群(HR0.61),CPS10(HR0.521所有预设亚组分析中，使用和未使用贝伐珠单抗亚组，获益总体一致。KEYNOTE-826研究支持了在复发转移性宫颈癌的一线治疗中，化疗联合免疫治疗的ORR更高，DOR更长6oBEATcc研究：阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗治疗
8、复发转移性宫颈癌可延长PFS与OSBEATcc研究共纳入410例复发转移性宫颈癌，以1:1比例接受阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗、安慰剂+化疗+贝伐珠单抗。结果显示，阿替利珠单抗组(n=206)的患者与对照组(n=204)相比，PFS(分层HR=0.62;95%CI0.49-0.78;p0.0001)和OS(中期分析HR=0.68;95%CI0.520.88;p=0.0046)显著改善。阿替利珠单抗组患者的中位PFS为13.7个月，中位OS为32.1个月，ORR为84%;而对照组的中位PFS为10.4个月，中位OS为22.8个月QRR为72%o阿替利珠单抗组79%的患者和安慰剂组75%的患者报
9、告了3级AEoBEATcc研究的阳性结果进一步证明了免疫治疗在宫颈癌中发挥的关键作用7oGoTIC-018研究：纳武利尤单抗序贯与同步放化疗具有相似的获益GOTIC-OI8研究是一项多中心、前瞻性非随机对照、开放标签的I期研究，共纳入30例局晚期(FIGO2008IB2-IVA)宫颈癌患者。队列A患者15例，接受纳武利尤单抗联合同步放化疗(宫颈癌RT)+纳武利尤单抗维持治疗；队列B患者15例，纳武利尤单抗诱导+宫颈癌RT+纳武利尤单抗维持。在可评估患者中，最佳总体缓解率在队列A(N=I5),11例(73.3%)患者达到CRx4例(2.7%)患者达到PR;在队列B(N=14)z11例(78.6%
10、)患者达到CR、3例(2.1%)患者达到PRo无论在宫颈癌RT前或同步使用免疫治疗，患者的缓解情况均相似8oASCOAbStraCt#5542:卡瑞利珠单抗联合同步放化疗ORR可达96.30%诊断为复发或转移性宫颈癌症的患者接受卡瑞利珠单抗联合同步放化疗，其中，卡瑞利珠单抗剂量为200mgQ3W,应用6个周期。研究的主要终点是ORR,次要终点是PFS.OS、DCR和安全性。结果显示,2020年9月16H-2022年9月30日，共招募了29例患者，其中27例完成了6个周期的计划治疗。27例患者的中位年龄为53岁,ECOGPS(Xrl=8),ECOG-PS1(n=14)zECOG-PS2(n=1ORR为96.30%(26/27),包括17例CR、9例PR和1例SDoTRAE主要是淋巴细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降，总体安全性可控，无治疗相关死亡9o展望对于可切除宫颈癌来说，免疫治疗作为新辅助方式，如NACI研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗可获得98%的ORR是否延长生存需要进一步观察。在晚期宫颈癌患者中,免疫治疗作为一线治疗方式,无论是KEYNOTEA18研究、KEYNOTE826研究还是BEATcc研究，均显示免疫治疗的应用可以有效改善患者的PFS与OS,为患者带来生存获益。期待未来更多的研究能为免疫治疗在宫颈癌中的应用提供循证支持。
