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1、德拉马尼治疗特殊人群耐药结核病的安全性与有效性的研究进展2023摘要耐药结核分枝杆菌的出现对全球结核病防控构成严重威胁。贝达喳咻和德拉马尼是过去40年来专门开发用于治疗耐多药结核病的2种新药物。德拉马尼在成人耐多药结核病和广泛耐药结核病患者中取得了较好的疗效,而关于德拉马尼在青少年、人类免疫缺陷病毒感染患者和肺外结核等特殊耐药结核病人群中的研究较少，本文旨在对德拉马尼治疗耐药结核病特殊人群的有效性及安全性进行综述。正文据WHo估计，南非、印度、俄罗斯和中国是耐药结核病(drug-resistanttuberculosis,DR-TB)发病率最高的国家1DR-TB的产生已成为我国重要的公共卫生问
2、题，一部分原因是由于抗菌药物的不当使用，另一部分原因是不标准的治疗方案及患者抗结核过程中的不良依从性，都导致了DR-TB的广泛传播2WHO关于DR-TB管理的最初指南于1996年发布，之后又发布了若干修订的指南3o2014年德拉马尼由欧洲药品管理局有条件批准上市4,2018年3月德拉马尼在中国上市。2019年WHO发布的耐药结核病整合版治疗指南将德拉马尼加入C组推荐药物，建议如果不能单独用A组和B组药物组成方案5,则加入C组药物以完成方案。彳惠拉马尼是过去40年来专门开发用于治疗耐多药结核病(multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB)的一种新药物，近年来我国
3、中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)德拉马尼临床应用专家共识已详细阐明德拉马尼对MDR-TB有效且安全6,7,但其在特殊人群中的应用资料较少，例如儿童和青少年患者、HlV合并感染患者、合并糖尿病患者、肺外结核患者等特殊人群使用德拉马尼的安全性和有效性仍需进一步探讨。本研究就德拉马尼在特殊DR-TB人群中使用的有效性及安全性进行阐述。一、德拉马尼概述德拉马尼又称为OPC-67683,于2014年7月在日本获得批准用于治疗肺部MDR-TB,并在2014年4月在欧洲获得上市许可。德拉马尼是一种硝基二氢咪嗖嗯嗖衍生物，几乎不溶于水，在较低的PH值下,其溶解度仅略有增加。其为一种具有
4、光学活性的前药，需要结核分枝杆菌的代谢激活才能产生抗结核作用。分子式为C25H25F3N4O6z相对分子质量为534.48o1 .德拉马尼抗结核作用机制：通过阻断分枝杆菌细胞壁成分甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成来杀死结核分枝杆菌，防止分枝杆菌细胞包膜的形成8o止匕外，它可以与其他以细胞内为靶点的抗结核药物发挥协同作用,在细胞壁破裂后提高其渗透力，因此可以在更短的时间内提供有效的治疗。在缺氧和营养缺失的条件下，结核分枝杆菌表现出休眠表型，因此对许多抗结核药物具有耐受力，这也是抗结核治疗需要较长时间的原因。而德拉马尼对这种缺氧诱导的休眠表型是活跃的，因此，这种药物可以缩短抗结核治疗的时间92
5、.德拉马尼药物代谢特点：与禁食相比，德拉马尼与食物一起服用时，其口服生物利用度和最大血浆浓度至少增加了2倍，尤其是食物的脂肪含量影响着德拉马尼的吸收和暴露10,11。在临床前调查中，德拉马尼被认为是高蛋白结合，总蛋白结合率99.5%,其代谢主要由血浆白蛋白介导，细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)3A4介导的代谢程度较低，在肝微粒体中代谢较低，故德拉马尼对肝脏毒性较小。德拉马尼的表观分布容积较大(Vz/F为2100L)o口服德拉马尼48h后血药浓度达到最大，消除半衰期11/2为30-38ho德拉马尼92%随粪便排出，不经尿液排泄。动物研究显示德拉马尼具有生殖毒性，且可在乳汁
6、中分布，不建议孕妇、可能妊娠的女性及哺乳期女性服用德拉马尼12。3 .德拉马尼临床应用推荐13:推荐德拉马尼在因A组或B组药物存在耐药、禁忌证或不耐受等原因而无法组成有效治疗方案时，可作为联合治疗方案的一部分，用于利福平耐药结核病(rifampicinresistanttuberculosis,RR-TB)、广泛耐药结核病(extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB)和MDR-TB患者(包括HIV携带者)的治疗。但有相关禁忌证：德拉马尼与甲硝嘤、替硝嗖等硝基咪嗖类及毗咯类药物同源，故对前述药物或任何辅料过敏者禁用；血清白蛋白500ms者(经重复心电
7、图证实)；孕妇或可能妊娠的妇女禁用74 .德拉马尼不良反应14,15:德拉马尼在MDR-TB患者中耐受性良好，其中胃肠道反应、失眠及低钾血症等不良反应最为常见。以德拉马尼为基础的治疗中QT间期延长的发生率较高，特别是通过DM-6705代谢物，因此建议在开始使用德拉马尼之前进行心电图检查，然后在整个德拉马尼治疗期间，每24周复查肝肾功能、电解质、血常规、心电图。若心电图提示QTc间期延长超过500ms,应首先复核心电图，经反复确认仍延长者，停用德拉马尼及其相关可疑药物，检查血钾、钙及镁水平，建议保持血钾水平高于4mmol/Lz血镁水平高于0.74mmolLo若QTc间期在450500ms之间，患
8、者无明显临床心血管症状，可先暂不停用相关可疑药物，增加心电图复查频率。5个辅酶F420基因（fgd、Rv3547、fbiA、fbiB和fbiC）中的一个突变被认为是分枝杆菌对德拉马尼产生抗性的机制16。脱氮黄素依赖性硝基还原酶deazaflavin（F420）-dependentnitroreductase,Ddn会将德拉马尼转化为具有抗结核分枝杆菌活性的产物17。可能还有其他机制，例如由于双环硝基咪理代谢途径中的活性中间体导致的细胞呼吸中断等18二、彳惠拉马尼治疗HIV阳性合并DR-TB患者的有效性和安全性结核病是HIV感染者中常见的机会性疾病，也是新诊断出的HIV感染者中最常见的主诉疾病。
9、HIV阳性个体患活动性结核病的可能性是HIV阴性个体的26倍。HIV和结核分枝杆菌合并感染的管理具有挑战性,其通常与较差的治疗结果相关19而且在HIV阳性合并DR-TB患者中，由于药物相互作用、药物负担、重叠毒性和HIV相关并发症等因素，治疗具有挑战性。德拉马尼与抗反转录病毒药物相互作用：德拉马尼暴露不受CYP1A2抑制剂替诺福韦或弱CYP3A4诱导剂依非韦伦的影响，但有报道称德拉马尼和依非韦伦联用患者的神经精神不良事件（如欣快情绪和异常梦境）发生率高于单用德拉马尼患者20当与强CYP3A抑制剂洛匹那韦/利托那韦合用时，德拉马尼剂量增加了20%o同时德拉马尼不影响替诺福韦、洛匹那韦、利托那韦或
10、依非韦伦的暴露21一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照In期试验（213试验）显示，在48例HIV阳性患者的亚组研究中，12例患者采用德拉马尼联合OBR（优化的背景方案）6个月内发生痰培养结果转化的中位时间为52d,且两组患者治疗期间不良事件的发生率相似（德拉马尼组32例患者发生不良反应28例，安慰剂组16例患者中有15例发生不良反应）22o参与Otsuka同情使用计划的202例MDR-TB患者中，66例合并HIV感染的患者中有48例（73%）在入组时结核分枝杆菌培养呈阳性，其中有44例（92%）在完成德拉马尼治疗后结核分枝杆菌培养阴性23在2014年至2018年期间对122例南非DR-TB患者
11、（52.5%感染HlV）的一项前瞻性随访中,贝达喋琳和德拉马尼联用的22例HlV感染患者中,13例（59.1%）患者在招募时培养呈阳性，而83.3%的患者在治疗6个月时即实现了培养转阴24同时与未感染HIV的患者相比，HIV感染患者的不良事件情况和治疗结果显示出相似的模式。除了QT间期延长，两组HIV感染患者的其他重要不良事件，如肝脏转氨酶升高，也有相似之处，进一步证实了德拉马尼与抗反转录病毒药物的安全性和相容性。总体而言,大部分HIV感染者在接受含有德拉马尼的治疗方案后,具有良好的早期治疗反应及相当好的耐受25这些数据表明,对于DR-TB患者，尤其是那些不能用常规方案治疗和治疗选择有限的患者
12、，应考虑使用德拉马尼。但需注意的是，低白蛋白血症（白蛋白28gL）患者禁用德拉马尼，而这在HIV感染者中很常见,尤其是在晚期AIDS患者中，可能会限制这类人群应用德拉马尼26o三、彳惠拉马尼治疗儿童和青少年DR-TB的有效性和安全性目前可用的儿童MDR-TB治疗指南大多是在成人MDR-TB人群中进行的研究中得出，包括建议将新型抗结核药物(即贝达瞳琳、德拉马尼和利奈嗖胺)和二线抗结核药物纳入儿童MDR-TB治疗方案。但由于儿童用药相关的安全性和剂量的数据不足，许多地区仍限制18岁以下人群使用包括贝达瞳琳和德拉马尼在内的新型药物27o因此，需要与更新、更有效和毒性更小的药物进行适当的联合治疗，来应
13、对儿童DR-TB患者的挑战。2016年WHO推荐将德拉马尼用于6岁以下RR-TB患儿,2019年推荐3岁以上儿童使用德拉马尼,2021年WHO指南提示德拉马尼可用于所有年龄段的儿童(有条件推荐，证据质量非常低)28,29。WHO推荐了一种根据年龄的给药方法：35岁组(723kg)每天2次使用25mg次的儿童规格制剂；611岁组(2434kg)每天2次口服50mg剂量的德拉马尼；1217岁组(34kg)每天2次口服100mg剂量的德拉马尼(WHO尚未就3岁以下儿童的适当剂量提出官方建议)30一项洞情用药”项目的中期治疗反应良好,其共纳入16例患儿,13例(81.2%)结核分枝杆菌培养呈阴性(其中
14、3例患儿治疗时间短,尚未获得中期治疗反应)，15例患儿未报告不良事件，而接受德拉马尼、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氯法齐明、亚胺培南、阿莫西林/克拉维酸和比嗪酰胺联合治疗的1例患儿出现不良事件呕吐、肾功能损害、电解质紊乱和QT间期延长，处理呕吐和纠正电解质失衡后，患儿继续完成德拉马尼治疗31而另外一项“同情用药”项目报告，34例年龄为617岁儿童MDR-TB患者应用德拉马尼25例中有20例(80%)达到24周培养阴性，最常见的不良反应为QT间期延长、呕吐和低蛋白血症,严重不良反应发生率为15%(534),1例患者死亡,研究者考虑与德拉马尼无关23一项I期年龄降阶梯研究(NCT0185663
15、4)及II期扩展研究(NCTOI859923)评估了德拉马尼在接受MDR-TB治疗的儿童中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效32。该试验根据儿童年龄分为4组并采用不同剂量德拉马尼治疗:1217岁组(德拉马尼100mg次2次心、6-11岁组(德拉马尼50mg次,2次/d)、35岁组(德拉马尼25mg次，2次/d)、02岁组(德拉马尼分散片剂制备的悬浮液,剂量根据体质量计算)。治疗26周末，4组治疗成功率分别为85.7%(67)x100%(66)x83.3%(1012)和91.7%(1112);2例患儿(5.4%)经历了严重的不良事件(分别为35岁和02岁儿童的急性HAV感染和下呼吸道感染)，均被评估为与德拉马尼治疗无关，因此所有与治疗相关的不良事件的严重程度均为轻度或中度。这些研究为制订抗结核新药物治疗儿童和青少年DR-TB的相关政策和实践提供了重要的指导。WHO于2022年基于建模和模拟提供了体质量10kg的儿童的初步剂量建议33。IMPAAeT2005试验(NCTO3141060)将确认体质量10kg儿童中德拉马尼最佳剂量。PHOENIx试验(NCTo3568383)的一项儿科PK研究正在研究儿童每日1次的德拉马尼剂量，该研究旨在治疗疑似MDR-TB的儿童4因此，建议德拉马尼在谨慎评估和严密监测情况下，可用于全年龄段的MDR/RR-TB儿童和青少年
