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1、毛霉病治疗药物总结毛霉病(Mucormycosis)是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，是一种侵袭性真菌病，诊断困难，病死率高，早期诊断以及及时进行有效的治疗是降低其病死率的关键。毛霉病治疗首先应积极处理患者的基础疾病，去除危险因素及逆转免疫状态。如控制患者的血糖，减少或停止使用糖皮质激素或免疫抑制剂，减少铁沉积，以及停用去铁胺等。在条件允许的情况下，毛霉病应尽早行外科手术治疗，目标是去除感染灶，包括局部清创、感染组织及脏器的切除。此外，也应及时给予全身性的抗真菌药物治疗，目前可选用的治疗毛霉病药物主要包括两性霉素B(脂质制剂和普通制剂)、泊沙康哇和艾沙康嘎。1、两性霉素B(1)两性霉素B制剂主要
2、包括普通制剂(脱氧胆酸盐)和脂质制剂(脂质体、脂质复合物和胆固醇硫酸脂)。两性霉素B普通制剂尽管疗效确切，但不良反应较大，耐受性差，在国外指南中很少推荐用于毛霉病的治疗。两性霉素B脂质制剂的不良反应较普通制剂轻，耐受性较好，是国际指南中治疗毛霉病的一线推荐治疗药物。(2)不同的两性霉素B脂质制剂的药动学和药效学特征有较大的差异。目前国内有两性霉素B脂质体及胆固醇硫酸酯两种脂质制剂，由于国产两性霉素B脂质制剂与进口两性霉素B脂质体存在着一定的差异，用药剂量建议参照说明书，用药早期可以低剂量起始，逐渐增量。(3)对于重症毛霉病的患者，剂量递增的方案可能会增加不良预后的风险。2019年国际毛霉病指南
3、建议，使用两性霉素B脂质体及脂质复合物时，为使患者尽快获益，应直接使用目标剂量。与其他两性霉素B制剂相比，进口两性霉素B脂质体的肾毒性和输液反应明显降低，初始剂量可高达5mgkg,无需剂量爬坡。对于需直接使用目标剂量的患者，进口两性霉素B脂质体更适宜。(4)两性霉素B普通制剂尽管对毛霉病疗效确切，但由于不良反应，临床应用受到一定的限制。对于肾功能正常的患者，两性霉素B普通制剂推荐剂量为每日0.50.7mgkg,成人日剂量不超过每日lmg/kgo(5)两性霉素B普通制剂常见的不良反应主要有输液反应、低钾血症及肾损伤等，两性霉素B脂质制剂的不良反应种类与两性霉素B普通制剂类似，但其发生率较普通制剂
4、低。两性霉素B制剂治疗相关不良反应多为可逆性，出现不良反应后及时停药后可恢复，使用时应注意监测。2、艾沙康嘎(1)临床中使用的硫酸艾沙康哇为艾沙康嘎的前体药物，在体内可被酯酶转化为艾沙康哇。艾沙康哇有口服及静脉注射两种剂型，通常无需进行血药浓度监测；口服剂型生物利用度高，受食物影响较小。(2)艾沙康哇治疗毛霉病的疗效与两性霉素B脂质制剂类似，对于肾功能不全的患者，推荐使用艾沙康嗖作为首选药物。艾沙康嘎需要给予负荷剂量，第2天200mg每日3次，第3天开始200mg每日1次的维持剂量。(3)使用艾沙康哇过程中可见药物性肝损伤，发生率与其他哇类药物类似。与其他嗖类药物不同，艾沙康哇可引起QT间期缩
5、短，因此，家族性QT间期缩短者禁止使用。艾沙康哇主要经CYP3A4代谢，联合使用CYP3A4的诱导剂或抑制剂时，应注意对血药浓度的影响。3、泊沙康嘎(1)泊沙康嘎有静脉制剂、口服混悬液和口服肠溶片三种剂型。其中，口服混悬液个体差异较大，吸收受到食物及胃PH值等因素的影响；肠溶片吸收更好，且个体间差异较口服混悬液小，治疗毛霉病时优于口服混悬液。(2)选用泊沙康哇口服剂型治疗时，应进行泊沙康噬血药浓度的监测。中国毛霉病临床诊疗专家共识(2022)中建议，应监测泊沙康嘎的谷浓度，口服混悬液应在给药后第7天首次监测。(3)与艾沙康嘎类似，泊沙康哇也可用于肾功能不全的患者。静脉制剂和肠溶片第1天予以30
6、Onlg每日2次的负荷剂量，第2天开始300Ing每日1次的维持剂量。(4)泊沙康哇常见的不良反应包括肝损伤、过敏、QT间期延长和心率失常等。既往有心律失常、QT间期延长者应谨慎使用。泊沙康哇是CYP3A4的强抑制剂，联合使用CYP3A4底物药物时应注意药物相互作用。4、不同感染部位的药物选择注意事项(1)毛霉病的治疗不仅要考虑真菌对药物的敏感性，还需要考虑感染组织中药物的分布浓度。对毛霉菌有效的抗真菌药物目前仅有两性霉素B制剂、艾沙康哇和泊沙康哇三种。(2)两性霉素B制剂为具有长抗真菌后效应(post-antifungaleffect,PAFE)的浓度依赖型抗真菌药物，评估PK/PD指数主要
7、有AUC/MIC和CmaX/MIC。泊沙康哇和艾沙康哇是具有PAFE的时间依赖性抗真菌药物，评估PK/PD指数主要是AUC/MIC。(3)基于PK/PD指数，三种治疗药物均可以通过提高给药剂量来提高疗效。对于特殊感染部位，也可通过其他治疗手段,提高治疗效果。此外，不同两性霉素B脂质制剂体内的分布情况差异较大，在治疗中疗效和不良反应也不尽相同。(4)中枢神经系统感染：治疗毛霉病的药物中，艾沙康嗖和两性霉素B制剂可透过血脑屏障。增加给药剂量或感染部位直接给药(如鞘内注射等)可提高中枢神经系统中的药物浓度。对于鼻、眶、脑毛霉病出现脑部累及或播散性毛霉病累及中枢神经系统时，首选两性霉素B脂质制剂，高剂
8、量时疗效更佳。两性霉素B脂质体优于其他脂质制剂，两性霉素B脂质体中枢神经系统血药浓度较其他脂质制剂高，可能有2个原因：一是两性霉素B脂质体的不良反应较低，可更高剂量给药；二是脂质体较其他脂质制剂稳定，可在体内长时间保持脂质体的形态。艾沙康哇和两性霉素B普通制剂也可用于中枢神经系统感染。对于危重患者，建议两性霉素B脂质制剂联合艾沙康嘎治疗。(5)肺毛霉病：肺毛霉病易形成肺部空洞，在充分予以全身抗真菌药物的基础上，考虑肺毛霉病后期会形成肺部空洞，空洞内药物浓度难以达标，如感染范围局限，应考虑联合手术治疗，去除感染灶。对于如疗效不佳或耐受性差的患者，推荐可经支气管镜局部给予两性霉素B制剂治疗。两性霉
9、素B制剂说明书中批准可雾化吸入给药，但支气管镜下给药仍属于超说明书用药，临床上使用时应注意用药风险。毛霉菌易破坏血管，局部用药时应谨防大出血。(6)泌尿系统感染：对于原发于肾脏的毛霉病，需要考虑抗真菌药物在肾脏中的浓度，两性霉素B普通制剂在泌尿系统中的浓度高于两性霉素B脂质制剂，因此，建议选择两性霉素B普通制剂，同时应在抗真菌的基础上联合手术治疗。艾沙康哇在肾脏中的浓度较泊沙康嘎高，因此也可考虑艾沙康哇作为不能耐受两性霉素B普通制剂患者的治疗(艾沙康嗖原型药物肾脏排泄Vl%vs泊沙康哇原型药物肾脏排泄0.2%,下尿路感染两者均不是理想药物)。(7)皮肤毛霉病：除全身系统性抗真菌治疗外，推荐感染部位可局部注射或湿敷两性霉素B制剂，增加感染部位的药物浓度。局部注射/湿敷两性霉素B制剂也属于超说明书用药，局部给药时，需考虑药物对局部的刺激性，是否会全身吸收引起全身不良反应等。参考文献：(1)药品说明书.(2)Uptodate.(3)中国毛霉病临床诊疗专家共识(2022).
