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1、迟发性运动障碍的临床诊治进展2023迟发性运动障碍(tardivedyskinesia,TD)是与长期服用多巴胺受体阻滞剂(dopaminereceptorblockingagentzDRBA)相关的一种异常不自主运动，可累及面颈部，引起伸舌、咀嚼、嗽嘴、歪颌或转颈，也可累及四肢和躯干，表现为舞蹈样动作。67%-89%的TD患者不自主运动状态永久存在,具有较高的致残率。在应用抗精神病药物(antipsychoticdrug,APD)的患者中，估测TD的平均患病率为25.3%o目前TD的发病机制尚不明确，主要有多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。与TD相关的危险因素包括APD的
2、种类、用药剂量和时间以及患者的年龄、性别、遗传因素等。临床上治疗TD较为困难，预防至关重要。本文就TD的临床诊治进展进行综述，以进一步加深医务人员对该疾病的认识。01、流行病学及危险因素关于TD的报道可追溯至20世纪50年代，即APD应用于临床后不久,Schonecker首次描述了这种现象。1964年，Faurbye首次使用tardivedyskinesia这一术语，用于强调症状出现与APD应用的时间延迟性。在长期服用APD的精神病患者中，TD的患病率为20%-50%o一项针对908例长期服用APD的精神病患者进行的前瞻性研究发现，TD的累积发病率在第1年为5%第5年为27%第10年为43%l
3、20年后为52%,表明TD发病率随APD使用时间的延长而增加。Carbon等对41项关于典型和非典型APD的研究进行荟萃分析发现,所有精神病患者的TD平均患病率为25.3%,与高患病率相关的因素包括APD种类（典型APD的患病率为30%,非典型APD的患病率为20.7%）、精神病持续时间、急性锥体外系不良反应史。TD最主要的危险因素是年龄，在服用APD的老年患者中，1年后TD的发病率约为26%,3年后约为60%,显著高于年轻患者。除此之外，既往研究证实的TD危险因素还包括头外伤史、认知功能减退史、精神疾病史、精神障碍家族史、非洲裔、女性、吸烟、饮酒和药物滥用、糖尿病、高血压、肥胖症、人类免疫缺
4、陷病毒阳性等。2021年，国内一项纳入901例精神分裂症患者的研究显示，中国人群TD发病的危险因素包括男性、高龄、低文化程度、吸烟史、高住院频率和长病程。02诱发药物及发病机制2.1 诱发药物除APD外,止吐药、抗帕金森病药物、抗惊厥药均可引起TDoAPD主要用于精神分裂症或有精神症状的患者，主要包括典型和非典型两大类。研究表明，服用典型APD的精神病患者TD的患病率为32.4%,服用非典型APD的精神病患者TD的患病率为13.1%这种差异可能与非典型APD与多巴胺D2受体的亲和力较低、结合时间短，以及5-HT2A/2C受体的相关拮抗作用相关。甲氧氯普胺是一种多巴胺拮抗剂，临床应用于严重恶心、
5、呕吐的患者。研究发现CYP2D6基因突变的患者其甲氧氯普胺的代谢能力降低，更易出现TD症状。卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠、苯妥英钠等抗惊厥药均与TD相关，具体机制可能与增加乙酰胆碱酯酶活性和影响多巴胺通路有关。左旋多巴诱导的运动障碍可发生在帕金森病患者中，尤其是早发性帕金森病。除此之外，抗组胺药、抗胆碱能药物、抗抑郁药、抗焦虑药、锂剂、兴奋剂等药物均与TD相关。2.2 发病机制TD的具体发病机制尚不明确，目前主要存在三种假说：多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。长期阻断多巴胺受体可能导致D2受体逐渐上调，并伴有突触后多巴胺受体超敏。该理论可解释TD的某些特征，如随着DRBA剂
6、量的增加，症状暂时减轻,突然停药症状加重，但不能解释TD的慢性病程(多巴胺受体超敏性的发展在几天至几周内发生，TD在数月至数年后发展XDRBA使用过程中产生的氧化应激反应，可能导致神经元损伤和退行性变。在接受DRBA治疗的患者中，多巴胺神经元每10年损失15%,明显高于自然状态下的5%,提示DRBA可加速多巴胺神经元损失。氧化应激可能需积累数月至数年才可以观察到临床变化，这与TD发展的进程一致。突触可塑性是指突触通过某些机制调节神经递质传递的能力，由胆碱能、Y-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)能和多巴胺能系统共同调节，被认为是许多运动障碍的基础，如亨廷顿病、抽
7、动障碍和左旋多巴诱导的运动障碍。长期使用DRBA可导致突触可塑性失调，产生异常不自主运动。总体来说，多巴胺受体超敏反应仍然是目前最为广泛接受的发病机制假说。03遗传学研究部分患者服用APD数十年后未产生TD,而有的患者仅数月即可产生TD症状，说明遗传因素在TD的发生中发挥一定作用。2018年，Zai等的一项系统性回顾研究将TD相关基因大致分为以下六类：(1)药物代谢酶相关基因：CYPIA2、CYP2D6;(2)多巴胺通路相关基因：DRD2、DRD3、COMTxVMAT2(3)GABA通路相关基因:SLC6A1、GABRB2、GABRG3;(4)5-羟色胺通路相关基因：HTR2A、HTR2C;(
8、5)氧化应激相关基因：MnSODxGSTM1xNQ0、N0S3;(6)突触可塑性相关基因:GRIN2B、BDNo其中，研究热点为编码细胞色素氧化酶和多巴胺受体的相关基因。CYP2D6基因(ID:1565;5.35kbat22q13.2)编码细胞色素氧化酶P4502D6,参与APD及其他TD高风险药物的代谢，有100多个等位基因变异。Koola等研究发现,TD发生风险与CYP2D6基因的代谢能力相关。据文献报道，与TD相关的CYP2D6基因突变位点包括rs16947.rs1135840.rs5030656xrs1065852、rs28371706.rs28371725xrs35742686srs
9、3892097和rs5030655(表1%其他细胞色素氧化酶，如CYP1A2.CYP3A5,也参与某些APD的代谢，尚未作为TD的危险因素进行广泛研究。2021年，Vaiman等对编码多巴胺受体基因的相关研究进行了归纳整理，目前与TD相关的基因包括DRD1rs4532(A/G)、DRD2rs6277(C/Trs6275(C/Trs1800497(C/T)TaqIA多态性、rs1079597(A/G)TaqIB多态性、rs1799732(141CInsDelrs1045280(C/T1DRD3rs905568(C/GX表2VMAT2基因(ID:6571;38.4kbat10q25.3编码VMAT
10、2。TSai等在精神分裂症患者中发现了rs2015586xrs2015586和rs36224A与TD关联，其中rs36224A被认为对TD具有保护作用。HTR2A基因(ID:3356;65.5kbat13q14.2)编码5-羟色胺2A受体，通过影响钙电流的变化调节多巴胺释放。研究发现，rs6313(T102CXrs6311(A1438G)和rs6314(H452Y)可能与TD相关。HTR2C基因(326kbatXq23)编码5-羟色胺2C受体,以色列首次报道了女性TD患者的Ser23Cys基因多态性。SOD2基因93.5kbat6q25.3)编码锦超氧化物歧化酶，作为线粒体中的一种抗氧化酶,在
11、神经发育中发挥重要作用。HSPG2基因(115kbat1p36.12)编码硫酸乙酰肝素蛋白多糖2,参与组成血脑屏障。Syu等发现了rs2445142与TD的关联，以色列和欧洲的两项研究验证了这一发现，该结果在2018年的一项荟萃分析中得到进一步证实。遗传学研究与临床研究相结合，有助于识别TD的遗传危险因素，提示可能的病理生理机制。目前涉及表观遗传学、基因表达和全基因组测序的相关研究比较匮乏，现有5项关于TD患者的全基因组关联分析(genome-wideassociationstudy,GWAS)研究,详见表3o较早的GWAS研究提示了SLC6A11、GABRB2xGABRG3xZNF202、H
12、SPG2与TD的相关性。2021年，Levchenko等研究发现，F0XP1基因与TD具有相关性，特别是口面部TD。既往研究表明，F0XP1涉及中脑多巴胺神经元的分化和纹状体中等棘状神经元的分化，不但与精神障碍相关，还与语言障碍、智力残疾和行走困难等表型相关。Lim等通过对东亚、欧洲和非洲裔美国人进行了迄今为止最大规模的TD相关GWAS研究,确定了肿瘤坏死因子受体超家族成员1B（TNFRSF1B红细胞膜蛋白区带41L2（EPB41L2）和钙结合螺旋结构域1（CALC0C01）的TD风险。未来需更多大样本研究进一步验证这些发现，同时需投入更多研究阐明各种TD易感性标志物之间是否具有协同作用。04
13、评估与诊断由于对TD缺乏足够的认识，临床上常将TD误诊为精神疾病，为此开具的APD可能使患者病情进一步恶化，TD的明确诊断是防止此类问题发生的必要条件。美国国立精神卫生研究所（NationalInstituteofMentalHealthzNIMH）研发的异常不自主运动量表（abnormalinvoluntarymovementscale,AIMS）,可对TD患者进行简要评估和诊断。临床上常用的TD诊断标准为Schooler-Kane标准:（1）至少有3个月的APD服用史；（2）经AIMS评估，表现为至少1个部位的中度不自主运动（AIM3分）,或至少2个部位的轻度不自主运动（AIMS2分）；（
14、3）排除其他可能导致不自主运动的疾病。推荐的评估频率：服用典型APD的患者每6个月1次，服用非典型APD的患者每12个月1次。若患者存在有TD其他危险因素，则推荐监测更为频繁:服用典型APD的患者每3个月1次，服用非典型APD的患者每6个月1次。05预防与治疗TD治疗比较困难预防至关重要。首先临床医生应了解TD高风险药物，充分评估长期用药的必要性，在开具此类药物之前，与患者及其家属讨论风险与获益，应用低TD风险药物的最低有效剂量。其次，在治疗前和治疗过程中，进行AIMS评估,以便早期发现异常不自主运动并及时处理。对于无精神障碍且停用APD后不会使其症状恶化的患者，可在数周或数月内尝试缓慢、逐步
15、减少药物剂量。然而，对于大多数精神分裂症患者，停止APD后疾病复发风险增加，其不是最佳选择。从典型APD转换为低D2受体亲和力的非典型APD(如氯氮平或噬硫平)可有效改善症状，但可能需数月或数年时间。VMAT2抑制剂通过阻止多巴胺被包装进突触小泡,减少纹状体中突触前多巴胺输出，从而减少不自主运动。丁苯那嗪(tetrabenazine,TBZ)作为早期的VMAT2抑制剂，在20世纪50年代被批准用于治疗亨廷顿病。2017年，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)先后批准后丁苯那嗪(deutetrabenazine,DBZ)、缴苯那嗪(Valbenaz
16、ine,VBZ)用于治疗TDo目前，DBZxVBZ被视为TD的一线治疗药物(A级证据)02020年，美国精神病学协会(AmericanPsychiatricAssociation,APA)建议与APD治疗相关的中重度或致残性TD患者使用VMAT2抑制剂治疗,结合患者意愿和社会功能损害情况，轻度TD患者也可考虑接受VMAT2抑制剂治疗。DBZxVBZ在给药频率和剂量及不良反应方面存在轻微差异(表4%尽管DBZ和VBZ可延长心电图QT间期，但在推荐剂量的预期浓度下并不显著，先天性长QT间期综合征或与QT间期延长相关的心律失常患者应尽量避免使用。一项为期72周的临床研究表明，VBZ具有良好的耐受性,在接受治疗超过1年的成人患者中，TD持续改善。值得一提的是，目前针对此两种药物的研究分别来源于各自的安慰剂对照研究，暂时无针对DBZ与VBZ的头对头临床试验，且缺乏此两种药物的长期双盲安慰剂对照数据，建议后续的临床试验开展此方向相关研究。此外，目前所有研究均针对TD患者开展，未来的
