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1、肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗研究进展姜志杰1董自强*摘要：肌层浸润性膀胱癌(M“sc”/u4s2ebSWdeKC九ce,MlBC)患者的标准治疗是新辅助化疗(Keoa药MeFothe%pg,NAC)后行根治性膀胱切除术(血IiCal眇仇*。叫,RC)+盆腔淋巴结清扫术，可明显提高患者生存率，降低局部复发和远处转移的风险，中国泌尿外科指南和国外泌尿外科指南都持推荐态度，本文将对肌层浸润性膀胱癌行新辅助化疗的可行性、风险性及不同治疗方案的差异等进行综述。关键词：膀胱癌；新辅助化疗ResearchadvancesinneoadjuvantchemotherapyformuseIe-invasivebl
2、addercancer.JIANGZi-Jie1DONGZi-qiang*(Departmentofurology,TheFirstClinicalHospitalofChinaThreeGorgesUniversity,YichangCentralPeople*sHospital.UrologyResearchInstituteofChinaThreeGorgesUniversity,Yichang,443000,IlubeiChina)AbstractThestandardtreatmentforpatientswithmuscularinvasivebladdercancer(MIBC)
3、isneoadjuvantchemotherapy(NAC)followedbyradicalcystectomy(RC)+pelviclymphnodedissection,whichcansignificantlyimprovesurvivalandreducetheriskoflocalrecurrenceanddistantmetastasis.BothChineseurologicalguidelinesandforeignurologicalguideinesarerecommended,andthisarticlewillreviewthefeasibility,risksand
4、differencesbetweendifferenttreatmentregimensforneoadjuvantchemotherapyformuseIe-invasivebladdercancer.Keywordsbladdercancer；neoadjuvantchemotherapy根据2015年发布数据显示，我国男性膀胱癌的发病率位居恶性肿瘤第7位，死亡率位居全身恶性肿瘤的第工工位,尿路上皮癌占膀胱癌的30%以上万、MIBC的主要治疗手段为手术治疗，但约50%患者术后2年仍会出现复发转移德。因此围术期的处理对患者预后的影响成为热点研究对象，NAC是指把传统的术后化疗提前至术前。NA
5、C主要有以下作用：L可使肿瘤的缩小，降低肿瘤的分期，提高手术的切除率。2使化疗药物到达肿瘤内部，提高化疗效率。3.降低肿瘤远处转移的可能性。本文将从NAC的可行性、安全性、风险性等方面进行总结综述。LNAC的可行性，工生存率提高Iqq工年，年WHSCe等报道单药顺伯方案NAC后行手术治疗与单纯手术比较，患者术后生存率无明显区别。2023年Fwst。等卬报道了新辅助化疗后获得PCR(PTONoM。期)行膀胱癌根治术的患者的生存率和无复发生存时间优于未获得PCR行根治术的患者。2027年Roland等报道无论是否有NAQ腔内肿瘤患者都表现良好，这意味着NAC在腔内肿瘤中可能是不必要的，NAC对总生
6、存(。“CrHiSUrV2H,OS)率的影响在基底肿瘤患者中最大。2003年，GgSSkvm八等报道了307名患者，254例患者被分配接受单独手术治疗，153例患者接受联合治疗。单独手术组患者的中位生存期为46个月，而联合治疗(NAC+RC)患者的中位生存期为77个月(通过双侧分层og-mk检验，P=OQ6)。在两组中，联合治疗组中无癌变组织残留的患者明显多于单独手术组(38%比25%,POQO1),接受新辅助化疗的患者在生存方面有显著和有临床意义的改善,单纯膀胱切除术与接受NAC和膀胱切除术组相比，接受NAC+RC联合治疗组的估计死亡风险降低了33%。2017年日本一项研究分析显示,与单纯手
7、术比较,NAC序贯根治术使预期S年。S增加M卬。Jaed等报道显示NAC可带来约STO%的绝对总生存益处，死亡风险相对降16-33%。202。年欧洲泌尿外科指南指出行新辅助化疗后的患者5年生存率可提高8%o白红松等万R对87例完成NAC的患者统计分析，发现患者客观缓解率65.52%(57/87),疾病控制率为36.55%(84/87),其中完全缓解6例，部分缓解5二例，疾病稳定27例，疾病进展3例，得出结论是MiBC术前NAC有较高的反应率，且毒副作用小、具有较好的安全性及新辅助治疗也是予以推荐态度，新辅助化疗对膀胱癌S年生存率及预后有明显的改善。工2NAC的安全性L2.2术中、术后的并发症A
8、Ctti等一项回顾性系列研究中显示，NAC+RC与单独接受RC治疗的患者相比，没有增加RC术后并发症。该研究对2385患者分组研究显示：231名患者(16%)被分配到NAC,224名患者(IS%)接受了2个或2个以上周期的化疗，90天内，2%的患者出现并发症,死亡率为4%(NAC组为IS%,e组为4.4%),回归分析示，NAC患者的并发症显著减少。SuCk等万2】对单纯手术组和NAC治疗组研究显示，两者在手术时间、手术并发症发生率或住院时间方面没有发现显著差异，但NAC治疗组的失血量更低。NAC后行RC术后患者的死亡率和术中出血量较单纯RC少。有研究显示膀胱癌RC前接受NAC治疗的患者术后并发
9、症、手术时间并未增加NAC+RC术前、术后的并发症较单纯RC减少，对患者有益处。1.2.2副反应可控制CKoSSWum等研究显示，MvAC方案的不良反应是中度的，有工/3的患者有严重的血液学或胃肠道反应，但所有不良反应均未造成接受NAC治疗的患者死亡，MVAC不会对患者进行根治性膀胱切除术产生不利影响，也不会使手术相关的死亡率或并发症的风险增高。白红松等叮。1报道了87例行GC方案的新辅助化疗患者均未出现严重不良反应导致的治疗停止及相关性死亡。一项研究显示，大多数Mn3C肾功能受损的患者能够完成预定NAC周期，没有严重的不良影响。这些结果支持对于GFRGomLmn的患者，基于顺伯的NAC膀胱癌
10、的治疗方案中均推荐使用NAC+RC,可见NAC安全性较高，对患者生存率有益，NAC与常规化疗均会导致人体不良反应，但NAC对人体副作用可控制，未导致生命危险。2. NAC的风险性2.2 NAC获益率有限NAC对患者的生存率有益，但同时也对部分患者有着一定的风险性。有研究显示不是所有MIBC(muscularivaivebladdercancer)患者都能从NAC获益,NAC对CT3肿瘤的OS影响最大，对CT2肿瘤患者只有30%的生存优势115*】。有研究显示只有大约30-40%的患者对NAC有病理反应，此结果可能与肿瘤的亚型有关G61。BhMdi等17研究显示NAC和RC完全应答的患者有很好的
11、生存结果,但NAC惯续根治术后出现膀胱残余尿路上皮癌的患者，尤其是那些有残余肌肉浸润性或淋巴结转移性疾病的患者，与单独接受RC的病理阶段匹配的对照组相比，预后更差。有研究表明肿瘤细胞中ERCC2、ATM、RB工和FANCC等基因组的改变，可以预测基于顺钠的MlBC化疗后的疗效和临床益处，因此并非所有的患者都能从NAC获益8,“o2.3 严重的骨髓抑制和肾功能不全NAC主要不良反应为骨髓抑制及消化道反应，国内针对SG名化疗期间患者行NAC方案的副反应进行分析，主要为骨髓抑制和胃肠道反应，胃肠道反应(恶心呕吐)发生率75%,骨髓抑制中有2j2%的患者为白细胞下降，还有25%患者出现心慌胸闷/旦无特
12、异心电图改变2。白红松等叮。1对87例行CC方案的新辅助化疗患者的不良反应进行报道，主要为骨髓抑制和恶心呕吐等消化道反应。不良反应总发生率为79.3X%,骨髓抑制主要表现为白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少，肝功能损伤为4心。,肾功能损伤、皮疹、脱发、乏力等发生率较低。Hite八D等121对318名行NAC治疗的患者的进行统计，毒性反应包括血小板减少（32.2%）、中性粒细胞减少（27.2%）、肾功能不全（22.2%）和体质症状（18.S%）。SUCk等巨研究显示无论有无NAC,围手术期并发症发生率相似，接受NAC治疗的患者在治疗后肾小球滤过率（GFR）更差。严重的骨髓抑制反应通过后期对症治疗
13、后均可缓解，但对于肾功能不全的患者，NAC会增加肾功能的负担，应谨慎选择NAC治疗。2.4 NAC治疗窗口与预后有研究显示，从患者确诊MlBC到行手术治疗时间的7个月内不会影响OS,鉴于MIBC严重性，应该尽早行NAC治疗，接受NAC治疗的膀胱癌患者可在NAC治疗后工8至84天（2.5-22周）进行RC,围手术期肿瘤进展的风险没有差异。确诊MIBC8周后行NAa对晚期风险和最终病理学淋巴结阳性显著相关，当NAC结束和膀胱切除之间的时间超过工2周时，淋巴结侵犯的风险显著增加222d。确诊MgC后尽早行NAC对患者对患者有益，当NAC结束和膀胱切除之间的时间超过工2周时,淋巴结侵犯的风险显著增加，
14、因此NAC后应尽早行RC。有研究显示NAC与根治性膀胱切除术之间的时间越长，肿瘤的进展越快，但NAC与根治性膀胱切除术之间的时间的最佳间隔时间仍需研究【2425O3. QC与MVAC目前，NAC主要采用静脉化疗方式，以MMAC（甲氨蝶吟+长春花碱多柔比星+顺钳）和CC（吉西他滨顺钳）方案最为常用。3.2 CC方案国内一项研究回顾性分析了22。例局部晚期膀胱癌患者的临床资料,对照组例）MMAC辅助化疗方案治疗J实验组例）GC辅助化疗方案治疗,结果显示化疗后GC组肿瘤直径小于对照组J差异有统计学意义（POQS）;实验组复发率低于对照组,无瘤生存期比对照组长,差异均有统计学意义（PCoQS）;GC组
15、不良反应发生率为3OQO%（186O）,比对照组的51.67%（31/60）低,差异有统计学意义（POQ5）。结论:GC辅助化疗方案治疗局部转移性膀胱癌患者可缩小肿瘤直径，降低复发率和不良反应发生率，以及延长无瘤生存期,其效果优于MVAC辅助化疗方案上。DogNi以Cdtiss-Beke等127】对8。名行NAC的老年患者进行跟踪调查研究显示，在转移性膀胱癌的治疗中，吉西他滨联合顺龄（GC）与MMAC进行了比较,GC在病理完全缓解（pCR）率和生存率方面表现出相似的疗效,但在老年人群中具有更好的安全性,GC方案中38%的老年患者出现3/4级毒性反应，没有3级或4级肾毒性、发热性中性粒细胞减少症
16、或死亡等并发症。V。八DeKM处C等12加一项研究表明：由于GC在局部晚期和转移性膀胱癌患者中的疗效与MMAC相似，GC的S年生存率以及更好的耐受性和安全性，使得GC也更多的成为了患者选择。CC方窠对老年人有较好的耐受性和安全性，结合膀胱癌发病的年龄，可是临床上对CC方案使用较多的原因。3 .病理完全缓解有学者为了研究MMAC和C1C两种方案的MMAC组的病理完全缓解（PCR）率，对2734例分别行MVAC方案（67例）和GC方案（工。67例）的膀胱癌患者进行荟萃分析，结果显示，C1C的PCR率为2S.7%,而MVAC的PCR率为24.3%,得出结论MMAC方案的PCR率比CC方案低27。Lee等七。对30名行GC的患者研究显示，GC剂量强度是PCR的主要决定因素，患者在年龄和肾功能方面没有显著差异的情况下，PCR组吉西他滨和顺伯的平均剂量显
