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1、n复发性流产的定义（复发性流产的定义（recurrent miscarriage,RMrecurrent miscarriage,RM）连续发生连续发生3 3次或次或3 3次以上自然流产者次以上自然流产者n自然流产（自然流产（habitual abortion,HAhabitual abortion,HA）通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g1000g，孕周，孕周2828周周复发性流产（复发性流产（RMRM）自然流产数的自然流产数的1515，占妊娠总数的，占妊娠总数的5 5，其中其
2、中5050左右原因不明左右原因不明急待解决的最常见的病理妊娠急待解决的最常见的病理妊娠研究病因病机研究病因病机寻找防治方法寻找防治方法优生优育工作重点优生优育工作重点复发性流产的病因筛查方法复发性流产的病因筛查方法一般检查、病史、妇检、一般检查、病史、妇检、B B超超特殊检查特殊检查染色体染色体内分泌内分泌感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测免疫检查免疫检查血凝机制检查血凝机制检查夫妇染色体夫妇染色体胚胎绒毛染色体胚胎绒毛染色体性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）甲状腺功能甲状腺功能胰岛功能胰岛功能自身抗体检测：自身抗
3、体检测：ENAENA抗体、抗体、ACLACL、LACLAC等等全身免疫功能状态检测，包括全身免疫功能状态检测，包括I g G,I g M,I g A,C3,CH50I g G,I g M,I g A,C3,CH50夫妇双方夫妇双方MLCTMLCT（微量淋巴细胞毒（微量淋巴细胞毒试验）试验）注：注：A=在许多研究中证实的价值；在许多研究中证实的价值；B=在少数的大型研究中显示的价值在少数的大型研究中显示的价值;Christiansen.Management of recurrent pregnancy loss.Fertil Steril 2005免疫有关的免疫有关的RSARSA发病机制研究发病
4、机制研究8080年代以来取得较大进展年代以来取得较大进展主要观点认为：主要观点认为：正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。免疫型流产发病机制的研究免疫型流产发病机制的研究母胎间存在解剖屏障母胎间存在解剖屏障胚胎组织表面缺乏经典的胚胎组织表面缺乏经典的MHC-IMHC-I及及MHC-IIMHC-II类分子，类分子，而有非经典的而有非经典的HLA-GHLA-G分子表达分子表达NK-KIRNK-KIR、活
5、化受体、活化受体孕期保护性免疫反应增强孕期保护性免疫反应增强孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清 抑制因子抑制因子T T细胞亚群比率发生变化、细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2TH1/TH2系统偏向系统偏向TH2TH2等变化等变化生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用的作用T T细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞免疫型流产发病机制的研究免疫型流产发病机制的研究关于蜕膜内关于蜕膜内T T细胞受体谱研究（细胞受体
6、谱研究（TCRTCR）国际上首次发现蜕膜内国际上首次发现蜕膜内TCR BV2,3,6TCR BV2,3,6和和7 7 是是与妊娠最为密切的与妊娠最为密切的TCRTCR家族家族TCR 5.2 TCR 5.2 家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态；呈低反应免疫状态；国际上首次证明蜕膜内国际上首次证明蜕膜内T T细胞胸腺外发育不同细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCRTCR谱，同时筛选病理妊娠有关的谱，同时筛选病理妊娠有关的TCRTCR家族（家族（Am J Am J Reprod I
7、mmunol,Wang,Lin et al,2005Reprod Immunol,Wang,Lin et al,2005）自身免疫型自身免疫型RSARSA的发病机制的发病机制与患者体内存在与患者体内存在APA(antiphospholipid APA(antiphospholipid antibodyantibody，抗磷脂抗体，抗磷脂抗体)有关，常伴有血小板有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象减少和血栓栓塞现象抗磷脂抗体综合症（抗磷脂抗体综合症（APASAPAS）Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune
8、considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711抗磷脂抗体的治病机制抗磷脂抗体的治病机制APA损伤血管内皮损伤血管内皮胎盘血管血栓形成胎盘血管血栓形成
9、激活血小板激活血小板胎盘梗死胎盘梗死流流 产产Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure J
10、1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711抗磷脂抗体的成分抗磷脂抗体的成分LAC (LAC (狼疮抗凝因子狼疮抗凝因子)ACLACL（抗心磷脂抗体）（抗心磷脂抗体）APSA APSA（抗磷脂酰丝氨酸抗体）（抗磷脂酰丝氨酸抗体）APIA APIA（抗磷脂酰肌醇抗体）（抗磷脂酰肌醇抗体）APEA APEA（抗磷脂乙醇胺抗体）（抗磷脂乙醇胺抗体）APAA APAA（抗磷脂酸抗体）（抗磷脂酸抗体）免免 疫疫 型型 RSA RSA 的的 防防 治治肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素抗凝治疗抗凝治疗 阿司匹林阿司匹林 肝素肝素免疫型防治免疫型防治预防性用药预防性用药检测指标检测指
11、标 自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）血凝状态指标（血凝状态指标（pagTpagT和和D D二聚体）二聚体）肾上腺皮质激素预防性治疗肾上腺皮质激素预防性治疗 如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松先用肾上腺皮质激素强的松5mg5mg，于月经，于月经2121天开始用天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。免疫型防治免疫型防治预防性用药预防性用药肝素预防性治疗肝素预防性治疗 未妊娠时给予未妊娠时给予5000u5000u每日，皮下注每日，皮下注射，月经周期第射，月经周期
12、第2121天开始用药，并维持天开始用药，并维持D-D-二聚体水平于二聚体水平于0.4mg/L0.4mg/L以下。以下。阿司匹林预防性治疗阿司匹林预防性治疗 阿司匹林阿司匹林25mg25mg每日口服，于月经周每日口服，于月经周期第期第5 5天开始用药持续至月经来潮。每天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。个月经周期可重复使用。可选方案：可选方案：1.1.A A 用于单纯用于单纯pag Tpag T升高的患者升高的患者2.2.P P 用于单纯自身抗体滴度升高的患者用于单纯自身抗体滴度升高的患者3.3.L L 用于单纯用于单纯D-D-二聚体升高的患者二聚体升高的患者4.4.A+L A+L
13、 用于用于pag Tpag T和和D-D-二聚体同时升高的患者二聚体同时升高的患者5.5.A+P A+P 用于用于pag Tpag T和自身抗体滴度同时升高的患者和自身抗体滴度同时升高的患者6.6.L+P L+P 用于用于D-D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者7.7.A+L+P A+L+P 用于用于pag Tpag T、D-D-二聚体和自身抗体滴度同时升二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者高的患者注：注：A:阿司匹林；阿司匹林；L:低分子肝素；低分子肝素；P:肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素阿司匹林治疗阿司匹林治疗低剂量，国内用低剂量，国内用25-75mg/d2
14、5-75mg/d，国外用，国外用75-75-125mg/d125mg/d有血凝状态检测指标（有血凝状态检测指标（pag Tpag T、D-D-二聚体）二聚体）用药时间从确定妊娠开始到产前用药时间从确定妊娠开始到产前3 3天天副作用低副作用低强强 的的 松松 治治 疗疗低剂量，国内用低剂量，国内用10mg/d10mg/d，国外用，国外用15mg/d15mg/d。有指征应用：反复检测出现有指征应用：反复检测出现ACLACL阳性，且高滴度。阳性，且高滴度。同国外治疗比较同国外治疗比较治治 疗疗 方方 法法主动免疫主动免疫使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫：使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注
15、射免疫：小量全血输注法小量全血输注法精浆免疫精浆免疫静脉输注射入人体白蛋白静脉输注射入人体白蛋白CD4+CD25+RTCD4+CD25+RT免疫时间及次数 作者或单位 免疫原 使用成份 一次用量 放射线照射 使用途径 妊娠前 妊娠后 Talyor 供者 浓 WBC 250/ml Iv 04 45 Beer 丈夫 单核细胞 5X107/0.5ml 皮内 2 0 Molntyre 供者 浓 WBC 250ml Iv 2 0 Unander 供者 浓 WBC 250ml Iv 3 0 Mowbray 供者 单核细胞、全血细胞 20ml 200ml 皮内 Iv 1 1 新泻大学 丈夫 单核细胞 1X108/ml 皮内 13 0 东京大学 丈夫 单核细胞 4X107/0.9ml 皮内?4 0 名古屋大学 丈夫或供者 单核细胞、全血细胞 2X107/ml 200ml 皮内 Iv 0 2 庆应大学 丈夫 单核细胞 4X107/ml 皮内?4 12 大阪大学 丈夫 单核细胞 1X108/0.5ml 皮内?2 1 德岛大学 丈夫 单核细胞、全血细胞 5X107/0.5ml 100ml 皮内 静脉 4 3
