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1、肝细胞癌新辅助治疗策略的研究进展2023摘要原发性肝癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因，其中肝切除术是主要的治疗方案。然而，手术切除后的复发率、转移率仍然居高不下。这些问题促使更多的研究探索新辅助治疗策略，旨在改善预后和降低复发率。虽然缺乏指导治疗决策的高级别证据，但包括放射治疗和免疫治疗在内的局部和系统疗法的最新进展，提出了可能改善原发性肝细胞癌患者预后的新方法。原发性肝癌作为全世界常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率位居第六位，肿瘤致死率居第三位川。其中肝细胞癌(hepatocellularCarCinomazHCC)是原发性肝癌最主要的病理类型，占三种病理类型的85%9
2、0%我国是HCC高发地区,每年新发肝癌病例数量约占全世界总发病人数的50%2oHCC的治疗包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、经肝动脉栓塞化疗(TACE).放射治疗、全身治疗等多种手段3。肝移植术理论上是HCC最好的治疗手段，但受限于合适捐赠者稀缺，目前肝切除术仍是HCC的首选治疗方式。然而，肝切除术后的五年复发率达到50%70%,早期肝癌五年生存率仅为60%4o因此,改善HCC预后显得尤为重要。新辅助治疗是指对于符合手术适应证的恶性肿瘤患者，通过治疗达到缩小肿瘤体积、增加RO切除率、减少远处转移和降低复发率，从而提高患者生存期的一种治疗策略5。而对于HCC的新辅助治疗则被定义为：对可切除、
3、具有高危复发风险的HCe患者进行抗病毒治疗、术前放疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗、门静脉栓塞(PortalVeinembolization,PVE)等干预措施，减轻肝脏炎症反应、缩小肿瘤、及早消灭不可见微小病灶、增加手术切缘，从而提高手术切除根治性和术后总体生存率的治疗策略。现阶段支持HCC新辅助治疗概念的研究相对较少,新辅助治疗在HCC治疗中的作用尚不明确，目前的指南也未明确推荐任何一种HCC新辅助治疗方式。然而，多项研究均已证实了新辅助治疗的可行性，如：以降期及获得药物敏感性为主要目的的乳腺癌新辅助治疗7,8;旨在提高手术切除率、提高保肛率的结直肠癌新辅助治疗9,10;在早期非小细胞肺癌
4、11及晚期恶性黑色素瘤12,13治疗中效果显著的免疫联合新辅助治疗；近期写入指南的对合并高危因素可切除胰腺癌的新辅助治疗14,15。本文概述了HCC的新辅助治疗策略及研究进展，以探讨HCC新辅助治疗的应用价值。一、HCC的新辅助治疗方案1 .经肝动脉化疗治疗：TACE是一种通过导管对HCC的供血动脉注入栓塞剂和化疗药物使肿瘤组织缺血坏死的治疗方式，肿瘤周围的肝实质由于存在肝动静脉和门静脉循环供应而不受影响16。TACE作为一种有效的局部治疗方式,已成为HCC非手术治疗的常用方法之一。然而，虽然TACE在HcC降期治疗中表现出了较好的效果、成为了中晚期HCC转化治疗的基本方案，但是对于可切除HC
5、C的术前TACE治疗仍颇具争议17。一项对57例HCC患者的回顾性研究显示，一期手术组1、2、3年的总复发率（48.5%、72.7%和84.8%）显著高于二期手术组（33.3%、41.7%和50.0%）这表明可切除HCC新辅助性TACE治疗对于降低患者的复发率具有明显优势18但另有研究显示，术前TACE治疗并不能提高根治性切除后的无病生存期和总生存率19,20。一项对108例患者进行的前瞻性随机对照研究结果显示，TACE组术前肝组织炎症损伤程度及肝硬化程度较对照组严重，同时术前TACE组的肝功能恢复时间较对照组明显延长20。这表明术前TACE可使部分患者的肝功能恶化，而一些患者则可能因肿瘤进展
6、而错过肝切除的机会。研究发现，对于合并门静脉癌栓（PVTT）的可切除HCC,新辅助TACE组患者的5年总体生存率明显优于立即切除组（25.3%比13.9%,P=0.001）;另一方面，在该研究纳入的115例进行术前TACE治疗的患者中，26例患者因为肿瘤的进展而失去了手术机会21。所以术前TACE对于合并PVTT可切除HCC的治疗仍需进一步的随机对照试验来探索患者的选择标准。总体而言，目前的研究结果认为,对于可切除HCC的新辅助TACE治疗无法改善患者术后的总生存率和无瘤生存期，甚至会导致肝周粘连使肝切除更加困难,增加肝功能受损和肝功能衰竭的风险。尽管对于新辅助TACE治疗的疗效存在着争议，但
7、是肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionChemotheraPy,HAIC)近年来受到了国内外的关注。HAlC经过肝动脉持续给予化疗药物，最大程度杀伤了肿瘤细胞，且全身毒副反应更少，近年来在中晚期HCC治疗中的应用越来越广泛22。一项多中心随机对照临床试验(NCTO3851913)旨在研究新辅助HAIC治疗对超出米兰标准的可切除巴塞罗那分期(BCLC)A/B期HeC患者的影响，结果显示，新辅助HAlC治疗组1、2、3年整体生存率(92.9%、78.6%和63.5%)明显优于直接手术组(79.5%、62.0%和46.3%),提示肝切除术前进行新辅助HAIC可能为超出米兰标
8、准的可切除BCLCA/B期HCC患者带来生存获益23。从现阶段的研究结果来看，新辅助HAlC治疗方案初步展露优势，值得进一步开展相关研究；而对于可切除HCC目前并不推荐常规进行术前TACE治疗，尚需更多大样本的随机对照研究来明确筛选标准。2 .放射治疗：由于存在放射性肝病风险以及HCC对放射性的有限敏感性，传统上一直避免在肝脏进行放射治疗(简称放疗)。然而，随着现代精准放疗技术的进步，放疗已经逐步发展成为HCC治疗的一种有效手段24,25。放疗有外放疗和内放疗两种形式：外放疗利用射线在体外照射肿瘤，主要方式为立体定向放疗(StereotaCtiCbodyradiotherapy,SBRT),又
9、细分为三维适形放疗(3-dimensionconformalradiationtherapy,3DCRT)x调强适形放疗和立体定向外科治疗；内放疗则是通过机体管道或针道将放射性核素植入肿瘤内进行治疗，主要方式有碘125粒子植入术、经导管动脉放疗栓塞术(TARE)等。几项回顾性研究显示，对于可切除的HCC患者zTARE除了对肿瘤有细胞毒作用外，还会导致对侧残余肝脏(FLR)肥大26,27。TARE的这性催生了放射性肝叶切除术的概念，这种技术可使FLR增至与PVE相等或更高的水平。2013年Vouche等26报道，在67例接受忆-90放射栓塞术的HCC患者中,37%的患者FLR增加超过35%,其中
10、3例患者成功地接受了右肝切除术,6例患者接受了肝移植。当需要额外的FLR肥大时,TARE和PVE联合应用也成功降低了患者的手术难度27。放疗可应用于门静脉癌栓患者。SBRT为门静脉癌栓患者的新辅助治疗提供了一种更好的方法。Wei等28对164例合并1111I型PVTT的可切除的HCC患者进行了一项随机多中心对照研究,其中采用3DCRT的患者比单纯手术患者获得了更好的生存结果，HCC相关死亡率和复发率均显著降低。总体而言，现有研究表明，可切除HCC的新辅助放疗可有效降低手术难度,尤其可改善HCC合并1111I型PVTT患者的生存期，所以对于合并1111I型PVTT的HeC患者在经过多学科诊疗团队
11、(multidisciplinaryteam,MDT)讨论并综合评估后，可开展新辅助放疗。目前系统治疗主要应用于晚期HCC患者，以减轻肿瘤负荷，提高生活质量，延长生存时间。自2007年以来，多靶点的酪氨酸激酶抑制剂一索拉菲尼被包括中国在内的180多个国家和地区的药监部门批准,应用于一线治疗无法手术切除的HCC患者。而最近几年里，已有一大批新药被批准用于或目前正在进行晚期转移性肝癌的临床试验。抗程序性死亡分子-1(programmeddeath1,PD-I)药物Nivolumab的出现为不可切除HCC患者的治疗打开了免疫治疗的大门。目前为止，免疫治疗策略已经被证明是安全的，更重要的是，免疫治疗与
12、其他方法的结合已经得到了更好的总体生存率和无病生存率29,30,31,32。在IMbraveI50试验中，应用抗程序性死亡配体-I(Programmeddeath-ligand1,PD-L1)药物AteZOliZUmab与血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂(TKl)BeVaCiZUmab的联合用药组在12个月总生存率(67.2%)和无进展生存期(6.8个月)方面均优于索拉菲尼组(54.6%和4.3个月)，这些结果表明了PD-1/PD-L1和VEGF抑制剂联合治疗的有效性30。随着免疫疗法的出现以及联合治疗在晚期肝癌治疗中的良好效果,新辅助系统治疗的研究也相应开展。在一项旨在评估C
13、emiplimab应用于可切除性肝癌的试验(NCTO3916627)中，20例切除肿瘤的患者术前接受了2个周期的Cemiplimab治疗,其中4例(20%)达到了预定的终点(肿瘤坏死70%),7例(35%)肿瘤坏死50%,而在4例达到预定终点的患者中甚至出现3例(15%)病理完全缓解(IO0%肿瘤坏死)，这样的结果更是凸显了免疫治疗的潜力。Chen等33的一份病例报告显示了Nivolumab和Lenvatinib组合治疗具有可观的疗效和安全性。在一项旨在探讨Toripalimab单药或Toripalimab/Lenvatinib组合作为肝癌围手术期治疗的安全性和有效性的Ib/口期试验(NCTO
14、3867370)中,近期报告显示，纳入评估的16例患者中有3例(20%)获得了主要的病理反应(残留肿瘤50%),这也表明PD-1抑制剂Toripalimab单药或联合多激酶抑制剂Lenvatinib作为可切除HCC的术前新辅助治疗具有一定的可行性。最近,Kaseb等34进行了一项随机的二期临床试验(NCTO3222076),以评估围手术期Nivolumab与Nivolumab/Ipilimumab组合的免疫治疗对可切除HCC的作用。该研究的中期报告显示,此方案达到了安全治疗、不延迟手术切除的首要目标,并且在9例可切除HCC患者中有3例达到了病理完全应答。此外，他们在肿瘤浸润性淋巴细胞中发现了一
15、种具有高细胞毒活性的肿瘤特异性CD8T细胞亚群。Seckler等35分享了一例接受术前Avelumab治疗的病例资料,在该患者的手术标本中，CD3+、CD8+T细胞对肿瘤的浸润增加了2倍，叉头状家族转录因子Foxp3的表达增加了1.5倍，这与Kaseb等34研究中出现完全病理应答的病例相似。在黑色素瘤的新辅助治疗中，也有类似试验结果口2o上述研究验证了新辅助免疫治疗通过允许更大范围的肿瘤抗原暴露而触发更广泛T细胞反应的理论基础，证实可切除HCC新辅助免疫治疗也有助于建立特异性的抗肿瘤免疫。免疫治疗在HCC领域取得了突破性进展，新辅助免疫联合治疗也表现出巨大的优势，术前免疫治疗诱发更强更广泛的免
16、疫应答、减轻肿瘤负担，为术后长期防止复发提供了理论支持，但目前相关试验尚未得出结论。旨在研究评估抗PD1/PD-L1制剂联合酪氨酸激酶抑制剂在新辅助治疗中疗效及安全性的临床i由佥(NeTO3916627、NCT03510871.NCT03222076.NCTo3867370)仍在进行之中，若最终能获得阳性结果,这将会极大地改变目前HCC的手术治疗模式。但不可否认的是，新辅助免疫治疗导致的免疫毒性反应及手术延迟等问题仍未解决，仍需要进行更多HCC新辅助免疫治疗及免疫联合治疗的相关研究，以确定最佳治疗方案及时机。二、HCC新辅助治疗的目标人群对于可切除HCC患者是否应行新辅助治疗仍然存在较大争议，虽然现有部分相关研究报道新辅助治疗具有优势，但是大部分研究仍未有定论，而且因新辅助治疗手术推迟而导致的疾病进展、新辅助治疗相关方案引发的毒副反应等一系列问题仍未解
