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1、硫酸镁对围产儿神经系统的保护机制研究进展毕少华，刘永青，刘光辉作者单位：安徽省儿童医院新生儿内科NlCU,合肥，安徽，230022通讯作者：刘光辉，主任医师，硕士，硕士生导师，摘要婴儿神经系统后遗症多因围产期脑损伤而导致，尤其是随着围产医学的迅速发展使得围产儿存活率显著增高，但因为早产、窒息、宫内感染等原因，进而导致围产儿脑损伤的发生率反而增加。近年来国内外多项研究提示合适剂量的硫酸镁使用后具有一定的神经保护作用，本文通过查阅近年国内外相关文献，就围产期新生儿硫酸镁的作用机制，产前、产后硫酸镁的应用，以及硫酸镁的使用剂量进行综述，为临床及科研人员研究硫酸镁在围产儿神经系统中保护作用提供参考。关
2、键词硫酸镁；围产期；新生儿；神经系统保护ResearchProgressontheprotectivemechanismofmagnesiumsulfateonperinatalnervoussystem.Shaohua-biDivisionofNeonatology,AnhuiProvincialChildrensHospitalHefei230022,Anhui,PRCYongqing-IiuDivisionofNeonatology,AnhuiProvincialChildrensHospitalHefei230022,Anhui,PRCGuanghui-IiuDivisionofNeo
3、natology,AnhuiProvincialChildrensHospitalHefei230022,Anhui,PRCAbstractThesequelaeofinfantnervoussystemaremostlycausedbyperinatalbraininjury,especiallywiththerapiddevelopmentofperinatalmedicine,perinatalsurvivalrateissignificantlyincreased,butbecauseofprematurebirth,asphyxia,intrauterineinfectionando
4、therreasons,theincidenceOfperinatalbraininjuryisincreased.Inrecentyears,anumberofstudiesathomeandabroadsuggestthattheappropriatedoseOfmagnesiumsulfatehasacertainneuroprotectiveeffect.Thispaperreviewsthemechanismofactionofmagnesiumsulfateinperinatalnewborns,theapplicationofmagnesiumsulfatebeforeandaf
5、terchildbirth,andthedosageOfmagnesiumsulfate,soastoprovidereferenceforclinicalandscientificresearcherstostudytheroleOfmagnesiumsulfateinperinatalnervoussystemTheprotectiveeffectcanbeusedasareference.【KeywordsMagnesiumsulfate,Perinatalperiod,newborn,Nervoussystemprotection围产医学的迅速发展使得围产儿存活率显著提高，但因为早产、
6、窒息、宫内感染等原因，围产儿脑损伤的发生率反而增加。在围产期遭受脑损伤的婴儿有遗留神经系统后遗症的风险据统计早产儿存活者中约10%发生脑瘫,25-50%的极低出生体重儿会出现认知、行为或社交障碍，使得家庭和医疗机构的经济和社会负担日益沉重。硫酸镁最早应用于产科子痫的治疗巴20世纪80年代国内外学者注意到硫酸镁的神经保护作用，并且在多项动物及临床研究得到证实B色2011年加拿大妇产科医师协会将硫酸镁纳入早产儿神经保护指南。近年来神经系统的保护作用成为硫酸镁作用研究的一个热点。本文主要就围产期新生儿硫酸镁的作用机制，产前、产后硫酸镁的应用，以及硫酸镁的使用剂量进行综述,为临床及科研人员研究硫酸镁在
7、围产儿神经系统中保护作用提供参考。1硫酸镁的神经保护机制1.1 阻断N-甲基D-天冬氨酸受体硫酸镁发挥关键作用的部位主要阻断是突触后部位的N-甲基D-天冬氨酸受体。硫酸镁是一种非竞争性一电压依赖性通道阻滞剂，能够阻断谷氨酸受体的N-甲基D-天冬氨酸-亚型，并拮抗N型、P型和L型钙通道，防止钙流入同时限制乙酰胆碱释放和神经肌肉接头处的刺激，减轻大量钙离子内流引起的兴奋性神经损伤,减轻兴奋性氨基酸的神经毒性。1.2 舒张脑血管硫酸镁具有血管活性，可通过与区域脉管系统的相互作用改善脑血流，并在心脏和全身循环中产生影响。在脑血管系统中，硫酸镁通过抑制内皮素-1、神经肽Y和血管紧张素II的作用，对大中小
8、血管产生直接作用，硫酸镁还通过增加前列腺素的合成和抑制血管紧张素来促进血管舒张工抗炎作用硫酸镁通过下调炎症介质来保护神经细胞也已被证明。胎盘缺血的婴儿经硫酸镁治疗后，其脑脊液中白细胞介素17、白细胞介素18、白细胞介素2、嗜酸性粒细胞趋化蛋白、分形碱、干扰素7、血管内皮生长因子和巨噬细胞炎性蛋白降低网。另外也有实验表明硫酸镁可以通过抑制炎症相关转录因子核因子从细胞质向细胞核的转运而保护神经细胞咒1.4抗氧化硫酸镁可通过直接抑制脂质过氧化和预防谷胱甘肽的消耗来降低内皮细胞和神经元的氧化应激和再灌注损伤，此外还可以通过间接降低脂质过氧化副产物水平保护神经元阿。也有研究表明镁离子可显著降低神经细胞内
9、钙离子和膜脂质过氧化物丙二醛的含量，减轻脑水肿程度，升高超氧化物歧化酶活性，调控神经源性一氧化氮合酶的活性和一氧化氮的产生，从而减轻氧化应激损伤在最近的一项实验研究发现，硫酸镁还下调了超氧化物歧化酶和苹果酸脱氢酶的基因，导致琥珀酸产量和活性氧种类的减少，从而发挥抗氧化作用四。1.5抑制细胞凋亡硫酸镁的抗细胞凋亡作用包括减少Bax蛋白表达，升高抗凋亡基因Bcl-2的表达，减少神经元损伤，增加脑源性神经营养因子水平等附。此外还有研究表明硫酸镁可以抑制caspase-3RNA的表达，而caspase蛋白酶家族在细胞凋亡中占用重要地位制。2关于硫酸镁的研究2.1 硫酸镁的产前应用目前硫酸镁在产前广泛用
10、于妇产科，作为治疗子痫和预防子痫的一线抗惊厥药闸，此外硫酸镁作为宫缩抑制剂也被用于预防早产阿。根据硫酸镁的药代动力学知识，以及胎儿对体内高水平镁的耐受性，允许硫酸镁应用于产前治疗。Lamhot等通过对妊娠大鼠在腹膜内注射脂多糖，引起胎鼠全身炎症反应，随后随机注射硫酸镁或生理盐水,评估子鼠1月龄和3月龄时的学习和记忆能力，发现硫酸镁处理组子鼠在各期均表现出显著的学习和记忆能力的改善。在临床研究中Stark等阿测量孕母产前静脉使用硫酸镁后胎龄小于30周的婴儿的脑耗氧量和脑组织摄氧分数等氧血流动力学指标，发现产前使用硫酸镁的婴儿生后24h脑耗氧量和脑组织摄氧分数均降低，且硫酸镁使用组婴儿在生后72h
11、后脑室内出血的发生率较低(P=0.03)o这些数据提示硫酸镁的神经保护作用可能与减少脑代谢有关。Lex等通过6145例婴儿筛查发现对有早产风险的妇女进行产前硫酸镁治疗可显著降低其子女的脑瘫风险，粗大运动障碍的发生率也显著下降，而其他神经损伤如发育迟缓、失明、耳聋的风险没有显著差异。澳大利亚妇女和婴儿健康研究中心，通过搜索Cochrane数据库32490名儿童的一篇系统评价也指出有早产风险妇女接受硫酸镁治疗后所生的儿童脑瘫发生率降低Dawn通过磁共振成像评估产前使用硫酸镁与小脑出血的关系，发现产前硫酸镁的暴露与小脑出血风险率降低独立相关。韩国釜山大学学者对妊23-31周并发胎膜早破的孕妇使用硫酸
12、镁，发现硫酸镁组新生儿发生脑室内出血和脑室周围白质软化风险显著降低，并且发现新生儿发育迟缓的发生率也相对降低，从胎膜早破到生产的时间也相对延长,但这些优势主要限于23-27周的妊娠亚组，对于28-31周妊娠亚组没有显著差异。由于大量基础和临床数据均支持产前使用硫酸镁具有一定的神经保护作用，美国妇产科医师协会和加拿大妇产科医师协会均发布了产前使用硫酸镁应用指南。2011年加拿大妇产科医师协会制定的早产防治指南提出，对孕周32周的早产孕妇预防应用硫酸镁用于保护早产儿脑神经，建议产前硫酸镁负荷量4-6g,20-30min内静脉滴入,维持量为l-2gh,直至分娩结束12h阳。而2012年美国妇产科医师
13、协会和胎儿医学会颁布的指南指出对胎龄32周可能发生早产的孕妇产前预防性短期应用硫酸镁，即可达到胎儿神经保护作用，无需维持使用。最新研究也指出是否维持使用硫酸镁并不影响妊娠结局附。2.2 硫酸镁的产后应用近些年有一些文献研究提示硫酸镁在产后新生儿中也具有一定的神经保护作用眸，主要集中在缺氧缺血性脑病和颅内出血的治疗中。Gonidecerio等闽观察早产缺氧的羔羊发现缺氧后使用硫酸镁治疗能够抑制细胞凋亡和氧化应激，促进线粒体损伤修复以及钙离子内流，提示硫酸镁对缺氧损伤后具有一定神经保护作用。希腊亚里士多德医学院学者对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后期通过实验评估感觉运动，发现脑损伤后使用硫酸镁能够促进运
14、动协调和肌肉力量的恢复肉。Vennemeyer等如人通过对新生小鼠脑源性神经干/祖细胞(NSCS)的进行培养，发现在少突细胞前体在向少突细胞分化的过程中，镁离子水平在2.5mM-10mM之间，可以增加NSCs数量，当NSCs分化为神经元时，镁离子可增加神经突触向外生长。Itoh在缺氧缺血性损伤的大鼠细胞培养模型中得出，硫酸镁可以加速少突胶质细胞分化步骤，有助于提高脑白质对抗缺氧/缺血应激的能力o长期暴露于硫酸镁的少突胶质细胞普系细胞可能获得对缺氧缺血的应激抗性画。最近Lecuyer团队通过观察新生鼠大脑皮层切片，发现硫酸镁有促进血管生成效益，并且证明硫酸镁具有神经保护作用固。临床应用中也发现硫
15、酸镁对神经发育具有一定保护作用。以色列Edmond和Lilysafra儿童医院通过调查在2012年1月至2013年11月期间的出生小于32周的新生儿科重症监护病房的符合条件的197名新生儿，发现硫酸镁治疗的患儿中出现运动障碍的发生率明显较低。然而关于产后针对新生儿使用硫酸镁目前国内外尚未形成指南，具体使用硫酸镁的时间及剂量也尚未达成共识。2硫酸镁在围产期中使用剂量的研究硫酸镁易通过胎盘屏障，在输注数小时后胎儿体内镁浓度即可达到母亲体内镁浓度的70-100%,并且胎儿硫酸镁清除速度缓慢，使得长期注射硫酸镁的胎儿或新生儿血清镁离子水平容易高于正常治疗范围上限网。近年来国内外研究提示合适剂量的硫酸镁
16、使用后具有一定的神经保护作用，但高剂量硫酸镁可能产生副作用，因此需要更多的试验进一步明确合适的剂量范围。目前研究发现正常未暴露硫酸镁的新生儿血清镁离子浓度为L920.2mgdL,加拿大妇产科医师协会制定的指南推荐剂量4g硫酸镁剂量下的新生儿血清镁离子水平可达到2.680.5mgdLf321o通常镁离子水平大于15mgdl才会发生严重的并发症，然而此范围远大于目前指南推荐剂量所达到的血清镁离子水平。有研究指出50g乃至更高的剂量会导致死亡率和中枢神经系统损伤的概率增加网，然而也有荟萃分析表示在使用硫酸镁后未新生儿死亡率无统计学差异.。目前大家对硫酸镁的作用研究主要集中在低剂量组，比如西班牙学者通过研究硫酸镁对早产羔羊缺氧缺血性损伤的影响，通过脐带部分闭塞60分钟诱导损伤，发现在诱导缺氧缺血性损伤的不久接受400mgkg的硫酸镁组羔羊的脑细胞死亡延迟，从而推断在缺氧缺血性损伤的后，硫酸镁可能具有潜在疗效闽。目前硫酸镁作为围
