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1、儿童急性淋巴细胞白血病临床路径全套一、儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）临床路径标准住院流程一、适用对象第一诊断为儿童急性淋巴细胞白血病（ICD.10:C91.0）的低危、中危组患者。二、诊断依据根据卫健委儿童急性淋巴细胞细胞白血病诊疗规范（2018年版）；儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第4次修订）（中华医学会儿科分会血液学组，中华儿科杂志，2014）；儿科血液系统疾病诊疗规范（中华医学会儿科分会编著，人民卫生出版社，2014）,诸福棠实用儿科学（第8版）（人民卫生出版社，2015）o1.体检：可有发热、皮肤黏膜苍白、皮肤出血点及淤斑、淋巴结及肝脾大、胸骨压痛等。2 .血细胞计数及分类，生化，
2、凝血检查。3 .骨髓检查：形态学（包括组化检查）。4 .免疫分型。5 .细胞遗传学：核型分析，FISH。6 .白血病相关基因：PCR基因检测或RNASeq。7 .脑脊液检查。8 .活检：针对骨髓干抽或者骨髓坏死的患儿。三、危险度分组标准（一）低危组必须同时满足以下所有条件：1 ,年龄1岁且VlO岁。2 .WBCV50xl09L（仅适用于无法行MRD检查者）。3 .治疗第15天骨髓呈Ml（原幼淋细胞V5%）或M2（原幼淋细胞5%25%）,第33天骨髓完全缓解（仅适用于无法行MRD检查者）。4 .无其他中危、高危组细胞遗传学及分子生物学特征。5 .MRD标准：诱导治疗dl519:MRDl10-3且
3、诱导治疗后（d3345）MRDVIXI0-4且巩固治疗前MRDVlXlO-4。（二）中危组符合以下1项或多项:1.年龄10岁。2 .初诊最高WBC50xl09L。（仅适用于无法行MRD检查者）。3 .CNS2、CNSL（CNS3）和（或）睾丸白血病（TL）。4 .t（1;19）或E2A/PBX1融合基因阳性。5 .诱导治疗dl519骨髓M2（5%原淋+幼淋20%,且d3345骨髓Ml（原淋+幼淋V5%）o（仅适用于无法行MRD检查者）。6 .Ph+ALLo7 .Ph样ALLo8 .iAMP21o9 .T-ALLo10 .MRD标准：诱导治疗（dl5YL9）IXlO-3MRDVlxlO-I或诱导
4、治疗后（d3345）IXlO-4MRDVlxlO-2或巩固治疗前MRDl10-4o（三）高危组必须满足下列条件之一:1 .诱导治疗dl519骨髓M3（原淋+幼淋20%）,d33骨髓M2及M3者（仅适用于无法行MRD检查者）。2 .低二倍体（44）或Dl指数0.8。3 .t（4;11）或MLL/AF4融合基因阳性。4.IKZF1缺失阳性且诱导治疗dl5MRDl10-l或诱导治疗d33及之后的MRDl10-4o6 .MEF2D重排。7 .TCF3-HLF/t（17;19）（q22;pl3）o8 .诱导治疗后（d3345）评估纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤体积的1/3,评为高危；巩固治疗前仍存在瘤灶者列
5、入高危，（仅适用于初诊伴有纵隔瘤灶者）。9 .符合MRD的HR标准（除外IZKFl缺失者）：诱导治疗（dl519）MRDlxlOL或诱导治疗后（d3345）MRDlxl0-2或巩固治疗前MRDl10-4o四、选择治疗方案的依据根据卫健委儿童急性淋巴细胞细胞白血病诊疗规范（2018年版）；儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第4次修订）（中华医学会儿科分会血液学组，中华儿科杂志,2014）；儿科血液系统疾病诊疗规范(中华医学会儿科分会编著，人民卫生出版社,2014),诸福棠实用儿科学(第8版)(人民卫生出版社,2015)o(一)初始诱导化疗方案VDLP(D)方案或CVDLD方案：环磷酰胺(CTX)1
6、000mg(m2d),静脉滴注1次(T-ALL可选择用CVDLD方案)。长春新碱(VCR)1.5mg(m2d),每周1次,共4次，每次最大绝对量不超过2mg；无长春新碱可用长春地辛替代，长春地辛(VDS)3mg(m2d),每周1次，共4次。柔红霉素(DNR)25-30mg/(m2d),每周1次，共24次。培门冬(PEG-ASP)20002500/(m2d),d9,d23,肌内注射，或者左旋门东酰胺酶Lp5000IOoOOU/(m2d),共610次。泼尼松(PDN,VDLP方案应用)4560mg/(m2d),dl28,第2935天递减至停。或者PDN(VDLD方案中)60mg(m2d),dl-7
7、,地塞米松(DXM,VDLD方案应用)6-8mg(m2d),d8-28,第2935天递减至停。PDN对于肿瘤负荷大的患者起始剂量0.20.5mg(kgd)开始1周内逐渐增至60mg(m2d),以免发生肿瘤溶解综合征。说明：为了减少过敏反应发生率以及频繁注射对患儿的影响，门冬酰胺酶(ASP)首选聚乙二醇修饰的ASP(培门冬酶，PEGASP)对培门冬酶过敏者首先推荐欧文菌。两者全部过敏者可以进行普通大肠杆菌ASP皮试，皮试阴性者可尝试使用，最好能够监测ASP活性，原则上应该使替换前后的ASP总有效活性时间相似。此原则适用于所有ASP疗程。(二)缓解后巩固治疗1.CAM方案或CAML方案:根据危险度
8、不同给予1-2个疗程，具体药物见下。(1)低危组：CAM方案如下。环磷酰胺(CTX)750100Omg/(m2d),1次。阿糖胞昔(AraC)75100mg/(m2d),共78天。6.筑基口票吟(6-MP)5075mg/(m2d),共714天。(2)中危组：CAM方案或者CAML方案2轮。CAM方案具体同低危组；CAML方案如下。环磷酰胺(CTX)750100Omg/(m2d),1次。阿糖胞昔(Ara-C)75100mg/(m2d),共78天。6.筑基噂吟(6-MP)5075mg/(m2d),共714天。培门冬酶(PEG-ASP)20002500U/(m2d),1次。CAM/CAML结束后10
9、-14天后重复1次CAM/CAML方案。2.mM方案大剂量甲氨喋吟(MTX)25g(m2d),每2周1次，共45次。四氢叶酸钙(CF)15mgm2,6小时1次，38次，根据MTX血药浓度给予调整。6-MP25mg/(m2d),不超过56天，根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化。(三)延迟强化治疗1 .VDLD方案VCR1.5mg(m2d),每周1次，共34次，每次最大绝对量不超过2mg；或者长春地辛(VDS)3mg(m2d),每周1次，共34次。DNR或阿霉素(ADR)2530mg(m2d),每周1次，共34次。培门冬酶(PEG-ASP)20002500U/(m2d),2次(
10、间隔14天)。DXM810mg(m2d),dl7,dl5212 .CAM方案或CAML方案(1)低危组：CAM方案如下。CTX750-100Omg/(m2d),1次。Ara-C75100mg(m2d),共78天。6-MP50-75mg/(m2d),共714天。(2)中危组：CAML方案如下。环磷酰胺(CTX)7501000mg(m2d),1次。阿糖胞苗(Ara-C)75100mg/(m2d),共78天。6.筑基口票吟(6-MP)50-75mg/(m2d),共714天。培门冬酶(PEG-ASP)20002500U/(m2d),1次。CAML结束后10-14后重复1次CAML方案。低危、中危B-A
11、LL患者延迟强化完成后直接进入维持治疗;中危T-ALL患者插入8周维持治疗即用8周6-MP+MTX方案，具体方案为：6-MP50mg/(m2d),持续睡前空腹口服共8周；MTX1530mgm2,每周1次，共8次，口服或肌注，根据WBC调整方案中6-MP的剂量。中危T-ALL在插入维持后患者重复1次上述VDLD和12轮CAML方案。(四)维持治疗方案6-MP+MTX方案期间每48周插入VD方案。1.6-MP+MTX方案:6-MP50mg(m2d),持续睡前空腹服；MTX1530mg/m2,每周1次，口服或肌注。根据肝功和WBC调整方案中的药物剂量。2.VD方案：VCRl.5mg(m2d),1次,
12、每次最大绝对量不超过2mg；DXM68mg(m2d),57天。总治疗疗程：2-2.5年。(五)中枢神经白血病(CNSL)的防治腰椎穿刺及鞘内注射至少17-26次。首次鞘注单用MTX之后三联鞘注，具体药物剂量如下。MTX：年龄12个月6mg,年龄1236个月9mg,年龄36个月12.5mgoAra-C:年龄12个月15mg,年龄1236个月25mg,年龄36个月3mgoDXM：年龄12个月2.5mg,年龄1236个月2.5mg,年龄36月Smgo初诊时即诊断CNSL的患儿，年龄4岁不放疗，年龄4岁者，可酌情选择12Gy头颅放疗。五、根据患者的疾病状态选择路径初治儿童ALL临床路径和完全缓解(CR
13、)的儿童ALL临床路径(附后)。初治儿童ALL临床路径一、初治儿童ALL临床路径标准住院流程（一）标准住院日为35天内建议出入院14次，住院时间735天。（二）进入路径标准1 .第一诊断必须符合儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）疾病编码（ICD-10：C91.000）的低危、中危组患者。2 .当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（三）明确诊断及入院常规检查需35天（指工作日）1 .必需的检查项目（1）血常规、尿常规、大便常规。（2）肝肾功能、电解质、凝血功能、胰酶、血型、输血前检查。（3）胸部X线平片、心电图、超声检查（包括
14、颈、纵隔、心脏和腹部、睾丸等）、眼底检查。（4）发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查。（5）骨髓检查（形态学包括组化）、免疫分型、细胞遗传学、白血病相关基因检测；微小残留病变检测。（6）脑脊液常规、生化和细胞形态学检查，在治疗开始4天内，鞘内注射化疗药物。2 .根据情况可选择的检查项目：头颅、颈胸、腹部、骨骼MRl或CT、血管超声、四肢骨片、脊柱侧位片、脑电图、血气分析等。3 .患者及家属签署以下同意书：病重或病危通知书、骨髓穿刺同意书、腰椎穿刺及鞘内注射同意书、化疗知情同意书、输血知情同意书、静脉插管同意书（有条件时）。（四）化疗前准备1.发热患者建议立即进行病原微生物培养并使
15、用抗菌药物，可选用头胞类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换为碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2 .对于Hb80gL,PLT20109L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板，若存在弥散性血管内凝血（DIC）倾向则当PLT50xl09L即应输注单采或多采血小板,酌情使用肝素等其他DIC治疗药物。有心功能不全者可放宽输血指征。3 .有凝血功能异常的患者，输注相关血液制品。纤维蛋白原1.01.5gL,结合临床症状输新鲜血浆或浓缩纤维蛋白原。(五)化疗开始于诊断第15天(六)化疗方案VDLP(D)方案或CVDLD方案：环磷酰胺(CTX)1000mg(m2d),静脉滴注1次(T-ALL可选择用C
