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1、2016年肝癌临床研究进展回忆了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NlH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的奉献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型IMELD)是确定肝病患者承受肝移植优先性的依据。在2016年
2、年初，OpTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD评分(MELD)根基上进一步计算，计算公式是：MELD-Na=MELD(i)+1.32(137-Na)-0.033MELD(i)(137-Na)o如果血清钠低于125mmolL,那么被设定为125；如果高于137那么被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合承受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回忆性研究中，研究者发现，局部伴有门脉癌栓的患者承受手术依然有意义。
3、6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例承受了肝切除手术,4,381例承受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位存在时间显著较长（2.41年vs1.38年,P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否那么还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这局部患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究比照了使用普通微球或阿霉素（15Omg）洗脱的微球进展栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差异
4、。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%,次要终点方面，包括无进展存在期（6.2月vs2.8月，P=（Ill）和总体存在期（19.6月vs208月，P=064）都没有显著差异。此外，在介入根基上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼那么是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，那么不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、抚慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大
5、血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者，按照1:1的比例随机承受索拉非尼+介入或抚慰剂+介入治疗。主要终点方面，两组患者的中位肿瘤进展时间无统计学差异（169vs166天，P=O.072）。次要终点方面：肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间无差异（P=0.076）,两组间总体存在时间亦无差异（HR=0.898,P=0.295）.在近年美国临床肿瘤学会（ASCo）年会上公布的TACE2研究进一步证实了这个结论。一项来自国内，将碳酸氢钠小苏打）用于肝癌介入治疗，并取得神奇的疗效的研究论文被国内媒体大为渲染。尽管这项研究的两个局部（回忆性分析和随机对照研究）均提示碳酸氢钠可以神奇地提高介入的疗
6、效，但因病例量较小、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因，还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。晚期肝癌的索拉菲尼治疗目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。新开发的药物只能从3处找时机：1）成为索拉菲尼耐药后的二线治疗，（2）与索拉菲尼的联合用药，以进一步提高后者的疗效，（3）跟索拉菲尼争夺一线治疗地位。在索拉菲尼上市后近十年内，没有一个药物能够经受严格的临床试验检验，获得突破。二线治疗方面。今年终于有瑞戈非尼fregorafenib）承受住了考验，在晚期肝癌的二线治疗研究RESORCE研究）中获得了阳性结果，而瑞戈非尼跟索拉菲尼一样，同样来自于拜耳公司。21个国家的152个中心参与了这项研
7、究，包括中国大陆的多家单位。入组的患者均承受过索拉菲尼治疗，但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者，按照2：1的比例承受瑞戈非尼160mgd每天一次口服或者承受抚慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。主要研究终点方面，瑞戈非尼显著改善患者OS（10.6月vs7.8月，HR=0.63,P阿西替尼Sxitinib）是一个强效的抗肿瘤血管生成药物，在一项随机对照的2期临床研究中显示出一定的治疗作用。在这项研究募集了202例曾承受过抗肿瘤血管生成治疗的患者，尽管axitinib没有延缓患者存在（HR=O.907,P=0287）,但却显著延长了患者的PFS、肿瘤进展时间及提高了临床有效率。在瑞戈
8、非尼即将上市的今天，axitinib的地位显得很为难。精氨酸降解酶作为二线治疗那么未获得阳性结果。在一项多中心的3期临床研究中，将精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗。研究一共募集了635例患者，按照2：1的比例承受ADI-Peg20或抚慰剂治疗，研究结果显示,OS无差异（78vs7.4月，P=O.884）,PFS亦无差异（2.6vs2.6月，P=O.075）。免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究，评估PD-I抑制剂nvolumab1商品名Opdivo）作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个局部，分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗
9、效方面：在剂量爬坡研究中，疾病控制率65%左右，相比较索拉菲尼大约是40%；8/4617%）的患者肿瘤体积下降超过30%；17/46（37%）的患者肿瘤体积有下降。7/46(15%)患者获得了疾病缓解。在扩展研究中，45/204(22%)的患者肿瘤负荷下降超过30%；35/214(16%)的患者可以到达客观缓解。两项研究均发现肿瘤组织PD-IJ的表达与治疗反响无相关性。尽管GPC3特异性地表达在肝癌细胞外表，而临床前研究显示，使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反响。但将GPC3抗体作为晚期肝癌的二线治疗，却疗效不佳。Codrituzumab是一个抗GPC3单克隆抗体。在一项募集了
10、185例晚期肝癌患者的2期临床试验中，与对照组相比，CodritUZUmab既没有延长PFS(2.6vsL5月,HR=0.87),也没有延长OS(8.7VSIO月，HR=0.82)oDoVitinib未能成功争夺到一线治疗地位。尽管有多项根基研究显示，FGF通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制。而dovitinib不仅覆盖了索拉菲尼的主要靶点，还覆盖了FGF受体。在一项随机对照的2期临床试验中，dovitinib与索拉菲尼进展了头对头的比较。研究募集了165例患者，在首要终点方面，两组患者OS相似(8.0月vs8.4月,HR=1.27,95%CI:0.90-1.79)；次要
11、终点方面，肿瘤进展时间也相似4.1月vs4.1月，HR=1.42,95%CI:0.98-2.08)o尽管dovitinib的治疗耐受性还可以，但是疗效并不优于索拉菲尼，于是就没有进一步研究的必要了。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。联合用药方面，一项多中心的随机对照的2期临床研究显示，索拉菲尼根基上加用顺钳的肝动脉灌注化疗，可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者,联合用药可以延长OS和TTP,提高缓解率。阿霉素全身化疗那么不能给索拉菲尼增效。CALGB80802（AnianCe）是一项多中心的3期临床研究，在募集到346例患者进展了中期分析时，被提前终止。该研究
12、中，索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好，包括OS（9.3月vs10.5月）和PFS（3.6月vs3.2月）均没有显著改善。在一项多中心的随机对照的2期临床试验中，索拉菲尼根基上加用mTOR抑制剂（依维莫司）亦未能提高索拉菲尼的疗效。术后辅助治疗尽管肝癌根治性治疗术后的复发率超过50%,但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究，评估一种Cox-2抑制剂美洛昔康，meloxicam）是否可以预防肝癌复发。尽管在3年间募集了232例患者，但结果却是阴性的，美洛昔康既不能延长存在，也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑
13、制剂西罗莫司（雷帕霉素）兼具抗排异和抗肿瘤作用，也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中，西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率，但是却可以显著改善手术3-5年内的OS和RFS,在亚组分析中，对复发低危的患者的抗复发作用显得更好。争议今年最具争议性的话题就是，对丙肝相关肝癌患者，使用直接抗病毒药物（DAA）抗病毒治疗会不会提高术后早期复发。起初，在一个回忆性的研究，JordiBruix等人发现在4个中心共58例承受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中发现，他们的术后肝癌的复发率高得异常。中位随访了5.7月中，3例死亡，16例复发，复发率高达27.6%o该项回忆性研究的科学性受到了Torres等人的严重质疑，包括：纳入的患者的异质性太强；暴露于DAA时间过短；肝癌术后随访间隙太长；缺少有效的对照组患者。尽管一项澳大利亚的回忆性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病，但法国的3项前瞻性研究队列的数据否认了这个质疑。DAA的使用并没有增加肝癌的复发（这包括承受肝切除和肝移植的患者）。这个话题也基本上可以收尾了。全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破，对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。
