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1、2024磷酸二酯酶11I抑制剂在心力衰竭患者中应用的专家建议 磷酸二酯酶In(PDEnI)抑制剂的主要作用机制PDEIn抑制剂的作用机制见图1。在心肌细胞中，PDE11I抑制剂结合PDEDI后，可抑制环磷酸腺昔(cyclicadenosinemonophosphatezcAMP)的降解,提高cAMP浓度，继而促进蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)活化。PKA活化后通过直接磷酸化激活肌浆网上的Ryanodine受体增加收缩期钙离子的释放，以及通过磷酸化受磷蛋白使之从心肌肌浆网钙离子-三磷酸腺甘酶(sarcoplasmicreticulumcalciumATPase,SERCA2)
2、复合体包括PKA.激酶A锚定蛋白18(A-kinaseanchoringprotein18,AKAP18)和PDE11I上解离,激活SERCA2,增加舒张期肌浆网对钙离子的摄取，增加细胞内钙离子电压瞬变的幅度，从而增强心肌收缩力。但同时，PKA的活化也可激活心肌细胞肥大和凋亡的信号通路，可能是其与慢性心衰患者不良事件相关的原因6。在血管平滑肌细胞中，PDEHI抑制剂增加CAMP浓度，激活PKA,促进钙离子外流，使平滑肌兴奋收缩偶联过程受阻而导致血管扩张4。 磷酸二酯酶In抑制剂的种类、药代动力学特点及异同PDEHI抑制剂包括西洛酰胺、西洛他嘤、阿那格雷、依诺昔酮、氨力农、米力农、维司力农、富服
3、佐旦、奥普力农、莫大口比酮和匹莫苯丹等7,其中在急性心衰中应用的药物主要有氨力农、米力农、奥普力农以及依诺昔酮，其药代动力学特征见表18,9,10。各种PDEIn抑制剂虽然作用机制类似，但由于结构和药代动力学差异,以及不良反应和临床研究的结果差异，在临床实践中的应用亦有差异。氨力农由于不良反应较高且并未改善临床终点，目前已较少应用11。一项急性失代偿心衰OPTlME-CHF研究12表明，米力农对非缺血性心肌病临床终点事件优于安慰剂。依诺昔酮是静脉与口服制剂兼有的PDEHI抑制剂。单中心回顾性研究提示，接受体外循环的心脏外科手术患者，依诺昔酮可减少肾脏透析，改善估算肾小球滤过率（estimate
4、dglomerularfiltrationrate,eGFR）13o奥普力农是新一代PDEIn抑制剂,具有多效性、起效快以及对血压和心率等影响较小的特点，尤其适用于缺血性心肌病及中度肾功能不全的人群14。奥普力农作用快，用药5min后右心房压、平均肺动脉楔嵌压明显降低，对血压和心率的影响更小15。PDEIn抑制剂常见的不良反应为心律失常、血小板减少以及低血压，消化系统和呼吸系统的不良反应及过敏反应等均少见。心律失常发生率奥普力农（1%）氨力农（3%）米力农（约4%）,可能与奥普力农可稳定动作电位复极化相关的Kv1.5钾离子通道蛋白有关16;血小板减少发生率奥普力农（0.1%）米力农（0.4%）
5、氨力农（2.5%）;低血压发生率三者相近，为1%2%10,12. 磷酸二酯酶In抑制剂的临床研究证据在优化心衰治疗基础上短期、静脉、小剂量输注正性肌力药物，不增加这些患者不良事件（死亡、心脏移植和再住院风险）的发生率19。PDEIn抑制剂较传统的正性肌力药物具有优势。多项研究结果提示，对急性失代偿心衰患者，PDEID抑制剂可增加心指数并降低肺楔嵌压，降低死亡率优于多巴酚丁胺22,23,兼具缩短住院时间及降低近期再住院率的优势24。PDEIn抑制剂的作用不受B受体阻滞剂的影响，在心衰治疗基石药物受体阻滞剂广泛应用的今天具有一定的优势。多项单中心研究显示，受体阻滞剂能抑制PDEIn抑制剂产生的快速
6、心律失常，减少心肌耗氧,改善预后25。PDEHI抑制剂可改善顽固性以及等待心脏移植的心衰患者的血流动力学和症状，虽然不能改善预后，但可以缩短住院时间，提高生活质量，甚至可以为患者赢得植入左心室辅助装置（Ieftventricularassistdevice,LVAD）/心脏移植的时间。基于PDEIn抑制剂降低肺毛细管楔嵌压以及扩张肺动脉的药理作用，目前也有小样本的临床研究（主要来源于新生儿持续性肺动脉高压）探索其对左右心衰相关肺高血压的治疗效果。临床适应证1 .急性失代偿性心衰：短期用于具有低心排血量、低灌注及伴有心衰症状，且血压85mmHg的患者；血压85mmHg时，建议与去甲肾上腺素等联合
7、使用30;原来使用的受体阻滞剂可以考虑继续使用。2 .急性心肌梗死并发的急性左心衰竭：用于不能及时进行血运重建、常规抗心衰药物疗效不佳的急性心肌梗死后急性左心衰竭患者，推荐在急性心肌梗死12-24h后使用。3 .终末期心衰：用于终末期心衰治疗以桥接LVAD/心脏移植,或作为姑息治疗，获益人群为年轻、女性、合并症少以及对心衰规范化药物耐受性好的患者。4 .顽固性心衰：短期、间断的静脉应用可改善心衰症状，提高生活质量，缩短住院时间。5 .心脏外科围手术期：用于改善心脏外科/冠状动脉旁路移植术后低心排血量综合征患者。6 .左右心衰合并的肺动脉高压：可用于左右心衰伴发的肺动脉高压患者，但需纠正低氧血症
8、。使用方法及注意事项常用PDEHI抑制剂有米力农、奥普力农及依诺昔酮,一般用药时间为35d,无特殊原因不推荐持续静脉应用1周以上2。常见PDEHI抑制剂用法如下：1 .米力农：0.375-0.750g(kgmin)静脉滴注，日最大剂量1.13mgkg2o2 .奥普力农：10g/kg静脉缓慢注射(510min),之后0.10.3g(kgmin)静脉滴注或者无须静脉推注直接0.10.3g(kgmin)静脉滴注对收缩压100mmHg的患者建议直接静脉滴注,0.10.3g(kgmin),日最大剂量0.6mgkg8o3 .依诺昔酮：起始静脉缓慢注射051.0mg/kg,速度12.5mg/min,之后52
9、0g(kgmin)静脉滴注至满意疗效，日最大剂量24mg/kg2.临床应用注意事项1.心衰伴低灌注或低心排血量时宜尽早使用,改善后或无反应尽快停用口。2.应用前应评估肾功能，纠正缺氧及酸中毒，维持内环境稳定及电解质平衡，特别是血钾水平最好在4.05.0mmol/L之间31。3,低血压患者先处理可纠正的因素，在血流动力学监测下可与其他血管活性药物联合使用2。4.用药期间应保持血压及心电监护，及时调整剂量或停用31。5.治疗宜个体化，药物剂量、用药速度及使用时长应根据临床表现及时调整31。原文：中国医师协会心血管内科医师分会心衰学组，苏州工业园区心血管健康研究院.磷酸二酯酶In抑制剂在心力衰竭患者中应用的专家建议J.中华心血管病杂志（网络版），2021z04：1-5.DOI:10.3760116031.2021.1000092.
