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1、成人慢性粒细胞白血病诊断规范(2023年版)一、概述慢性髓性白血病(CML,常称为慢性粒细胞白血病)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成日勺恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特性。95%以上日勺患者具有Ph染色体，所有日勺CML均有BCR和ABLl基因重排。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶克制剂(TKl)作为一线治疗药物使CML患者的23年生存率达85%90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML可以获得更快更深的分子学反应，亦成为CML患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上日勺患者，部分可以获得
2、长期日勺无治疗缓和(TFR,treatmentfreeremission,),即功能性治愈。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)曾经是CML日勺一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植有关风险等多种原因限制其应用,逐渐成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML的治疗中应当在详细评估患者日勺全面状况后，向其推荐优先治疗药物选择，参照患者日勺治疗意愿，进行下一步治疗。二、诊断技术和应用(一)高危人群的监测筛查CML约占成人白血病日勺15%,全球年发病率约为(1.6-2)/10万人。我国年发病率为(0.360.55)/10万人。伴随年龄增长，CML发病率有逐渐升高日勺趋势。美
3、国低于20岁人群年发病率大概0.2/10万，8090岁人群年发生率增长至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几种地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄4550岁。CML致病日勺病因比较复杂，较为公认的原因是电离辐射，暴露于辐射日勺人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他原因与CML日勺有关性。(二)临床体现1 .症状CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检查血细胞计数时才发现血液异常。90-95%日勺患者初诊时为慢性期。慢性期患者重要临床体现为贫
4、血和脾脏肿大有关日勺症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部日勺疼痛不适等。初期一般无出血症状，后期约有30%患者体现不一样程度时出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月通过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞明显增高导致栓塞及其有关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。尽管CML慢性期患者白细胞明显升高，部分不小于IoOXlO9l,但患者出现心肺血管白细胞淤滞有关症状并不常见。
5、白细胞淤滞有关症状包括：肺动脉淤滞导致日勺气短、脑血管淤滞引起日勺嗜睡、运动协调能力减低或丧失、头晕症状等。CML疾病进展包括加速期和急变期，其临床体现是一种循序渐进、逐渐加剧日勺过程，难以绝对分开，并且约有20%25%日勺患者不经加速期而直接进入急变期。进展期患者消耗性症状增长，例如不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等，部分出现头痛、骨关节疼痛，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结忽然肿大，贫血常进行性加重；急变期患者除伴有上述症状外还可出现髓外浸润体现，如皮肤结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变患者出现严重感染、出血症状，危及生命。急变以急髓变多见，
6、大概占60%,急淋变大概占30%,10%的患者急变为急性巨核细胞白血病或未分化急性白血病。少数CML患者急变体现为髓外原始细胞浸润，骨髓及外周血仍然显示出经典日勺慢性期状态。最常见日勺部位是淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠道、泌尿道等，骨骼及中枢神经系统也可受累。2 .体征脾脏肿大和面色苍白是最常见日勺临床体征，40%7O%患者在初诊时脾脏肿大，脾脏肿大程度不一，轻则肋下刚及，重则达脐部，甚至于盆腔。脾肿大程度与患者病情、病程及白细胞数亲密有关。腹部触诊一般无触痛，如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛也是常见的体征，一般局限于胸骨体，因触痛而拒绝按压。肝脏肿大患者少见，比例不超过10%。慢性
7、期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润少见，淋巴结肿大以颈部、锁骨上窝及腋窝多见，但一般不大，只有少数患者直径在1Cm以上。进展期患者出现淋巴结等组织器官浸润的有关体征。(三)辅助检查1 .外周血细胞分析白细胞数升高是本病日勺明显特性，诊断时白细胞一般在25xl()9L以上，二分之一以上患者白细胞高达1OOXl(P/L以上，未治疗日勺患者白细胞进行性升高。白细胞数增长与脾脏肿大呈正有关性。分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞，形态基本正常；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例/绝对值增长。中性粒细胞功能轻度异常，粒细胞数量日勺明显升高可弥补粒细胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有发生常见或机会型感染。血红蛋
8、白及红细胞初期可正常，血片中可以见到少许有核红细胞，尤其是合并骨髓纤维化的患者。网织红细胞正常或偏高，临床溶血罕见。疾病发展过程中因出血、溶血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为正细胞正色素性。红细胞变化很少，部分出现红细胞分布宽度增长，红细胞畸形罕见，例如椭圆形或不规则性红细胞。血小板多数增高或正常，50%患者血小板在诊断时升高，部分可达IoooXIO9/L以上，增高程度与白细胞水平无有关性。血小板形态正常，功能多异常，尽管血小板升高，但血小板升高有关日勺血栓性事件少见，血小板功能异常有关的出血事件亦少见；少数患者血小板可减少。CML患者诊断时淋巴细胞总数升高，重要是T辅助和T克
9、制细胞数增长，脾脏日勺T淋巴细胞亦增长。B淋巴细胞数无明显增长。2 .骨髓细胞形态学骨髓明显增生或极度增生，造血细胞占骨髓细胞日勺75%9O%,以粒系增生为主，红细胞及淋巴细胞相对减少，粒：红常为1O3O:1,甚至5O：1（正常状况下粒细胞：红细胞为24:1）。慢性期患者分类以近成熟阶段粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例升高，可见幼稚阶段日勺嗜碱及嗜酸性粒细胞。粒细胞形态可异常，体现为核浆发育不平衡，颗粒多少不一。红系统、淋巴细胞、单核系统比例相对减低。巨核细胞数可增高也可正常，在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞，易见小巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好，涂片中血小板不少，可成堆分布。
10、进展期患者骨髓出现原始细胞比例明显增多。骨髓活检：非必须检测项目。部分患者活检显示骨髓纤维化，尤其是病程长并且未进行有效治疗日勺患者以及进展期患者。3 .中性粒细胞碱性磷酸酶外周血或骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）水平明显减低，约9O%左右CML患者粒细胞缺乏此酶。ALP减低与Ph染色体阳性无有关性，但可因病情进展到急变期或感染而出现升高，也可随治疗好转而增长。在明确BCR-ABL、JAK2突变对CML、PV等MPN诊断意义后，ALP活性不再作为CML与PV等疾病日勺鉴别手段。4 .细胞遗传学遗传学证据是确定CML诊断时必备条件。细胞遗传学检查发现Ph染色体或BCR、ABLl基因重排(bc
11、r/abll融合基因)存在均可确定CML的诊断。常规细胞遗传学检查是最常用的检测手段，95%日勺患者常规染色体分析可发现Ph染色体而明确诊断，部分患者可检测到Ph染色体以外的核型异常。荧光原位杂交(FlSH)是一项敏感、精确日勺检测BCR.ABLl基因重排技术，在部分核型正常日勺患者采用FISH措施证明BCR/ABLl重排明确诊断。变异型Ph染色体：见于5%日勺患者，往往形成复杂易位(累积3条或以上染色体)，除Y染色体以外其他染色体均可累及。在变异型Ph染色体中，22q-存在，但缺失日勺部分易位至9号染色体以外染色体，或形成累及9、22、其他染色体日勺复杂遗传物质互换。高辨别率技术(High-
12、resolutiontechniques)分析显示无论经典还是复杂的Ph染色体，9q34与22qll融合是Ph染色体形成日勺主线。隐匿性Ph染色体：9q34与22qll互换易位，9q34易位至22qll形成光学显微镜下22q-、9q+,光学显微镜下22q.是Ph染色体的识别标志，少数状况下，易位后22q.相比经经典在光镜下加长而无法识别，即所谓隐匿性Ph染色体，此时通过显带技术和分子学措施明确BCR-ABL日勺重排。慢性期大概70%患者为经典Ph染色体，20%患者合并有其他染色体异常，包括-Y、+8、22q-、+Ph等。-Y在60岁以上正常人群比例为10%o5 .分子学来自9号染色体ABLl基
13、因3,端片段易位至22号染色体并与BCR基因5,端片段融合形成bcr/abll融合基因，转录为8.5kb日勺RNA转录本，翻译成为2IOkDa并具有酪氨酸激酶活性日勺融合蛋白p210BCRABLo因断裂位点不一样，bcr/abl融合基因片段长度及翻译形成蛋白大小有所差异。在CML,BCR常见有3个断裂点区域：M-bcr,m-bcr,u-bcro其中重要断裂点簇区M-bcr,可产生2种形式日勺bcr/abl融合转录本：e13a2(b2a2),el4a2(b3a2),蛋白产物皆为P210(p210BCR-ABD；发生于次要断裂点m-bcr与abl第二外显子形成ela2融合转录本，翻译成Pl90蛋白
14、(pl90BCR-ABDo此种形式发生在超过50%的Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)中；若bcr断裂位点位于M-bcr下游，命名为-bcr,形成e19a2转录本，蛋白产物为P230(p230BCR-ABL)。绝大多数CML患者融合蛋白为p210BCR-ABL,可同步体现pl90BCR-ABL,少数患者单纯体现pl90BCR-ABL或p230BCR-ABLoRT-PCR（反转录-聚合酶链反应）是检测bcr/abl融合基因日勺重要方式，定量RT-PCR技术可以检测出10一60-4水平日勺残留白血病细胞，不仅是确定诊断，也是治疗反应评价的重要手段。7 .生化检查常见乳酸脱氢酶升高，尿酸升高亦常见，
15、合并肝肾损害是可出现有关指标异常。（四）CMLB诊断原则经典的临床体现、体征和（或）血液骨髓细胞检查异常，必需有Ph染色体和（或）有bcr/abl融合基因阳性方可确定诊断。（五）鉴别诊断CML诊断基础在于遗传学检查发现Ph染色体和（或）bcr/abl融合基因，这也成为CML与下述疾病鉴别的关键。1.初期日勺慢性粒细胞白血病应与粒细胞类白血病反应相鉴别粒细胞类白血病反应是机体应激而发生的类似于白血病的血象变化。常见的原由于感染、中毒、癌肿、大出血、急性溶血、休克和外伤等。尤以感染和癌肿较多见。类白血病反应重要鉴别点为：清除病因，类白血病反应会消失；无胸骨压痛，脾不大或轻度肿大；一般无贫血及血小板
16、减少；白细胞增多型类白血病反应白细胞可超过5O1O9/Lo一般在IoOXIO/I以内，超过200109/L罕见；类白血病反应者中幼粒细胞百分率不高，原粒少见，嗜酸性粒细胞低于正常；嗜酸性粒细胞类白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒细胞为主；粒细胞胞质中有明显日勺中毒颗粒和空泡，缺乏白血病细胞异型性、核浆发育不平衡等特性。中性粒细胞碱性磷酸酶（N-ALP）活性增高。无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。2. CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别慢性粒细胞白血病与真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖性肿瘤范围。在其发病过程及临床体现方面有着相似的临床特性，且可以互相转化。真性红细胞增多症以红细胞增多为突出体现，伴有红细胞增多所致高粘血症，并多有脾肿大等临床体现；白细胞轻度增多，但一般不超过5Oxl09/L；血小板也有轻度增长
