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1、家族性醛固酮增多症研究现状与思考自从1952年GrUndy等首次从牛肾上腺提取物中分离出醛固酮以及1955年Conn报道首例原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism,PA),70年来人们对PA的认识逐渐深入。PA是由肾上腺皮质病变引起醛固酮分泌增多，导致潴钠排钾、体液容量扩增、肾素血管紧张素系统受抑制，表现为高血压和低血钾的临床综合征，是继发性高血压最常见的病因。过去认为PA是一种罕见病，但随着筛查试验醛固酮/肾素比值(aldosterone-to-reninratio,ARR)在临床的广泛开展，PA的诊断率增加了515倍，人们逐渐认识到PA是一种常见病，文献报道PA患者占
2、高血压患者的10%以上。近年来，随着大规模测序技术在临床实践中的应用，关于PA发病机制的分子遗传学研究取得了重大进展，基因突变与随之带来的分子改变导致了PA的发生和发展。这些突变的基因多为编码离子通道的基因，其突变造成了细胞膜持续去极化并不断刺激醛固酮的合成。在PA的发生发展过程中，体细胞突变导致了较为常见的醛固酮瘤或特发性醛固酮增多症的发生，在极少数的病例中(约1%5%),种系突变导致了罕见的家族性醛固酮增多症(familialhyperaldosteronism,FH)。至今，已有4种FH被报道，均为单基因遗传病(表1)0FH作为一种罕见疾病，由于发病率极低，许多临床医生对其认识不足，导致
3、FH诊疗也面临罕见病通常所面临的困境，即识别难、诊断难、治疗难。本文对FH研究现状进行总结，以期提高临床医生对此疾病的认识,做到早识别、早诊断、早治疗。表1家族性酸固酮增多症(FH)类型及致病基因FH类型致病基因染色体定位送传方式FH-ICYPlIBUCYPllB28q24.3胃炎色CK罢性遗传FH-HCLCN23q27.1意色式显性遗传FH-11IKCNJSllq243SE爱色式显惨S传FH-IVCACNA1H16pl33用色CS晶性逶性一、家族性醛固酮增多症I型(FH-DFH-I又称为糖皮质激素可治性醛固酮增多症(glucocorticoidremediablealdosteronism,
4、GRA),是首个被报道的由于种系突变所导致的遗传性PA,为常染色体显性遗传病。1966年，SUtheHand等报道了1个PA家系，包括一对父子，临床表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增加和血浆肾素活性降低。在对父亲进行肾上腺探查时未发现肿瘤，但发现左侧肾上腺增粗，手术切除的肾上腺腺体显示多个直径0.104cm的结节，在显微镜下主要由清晰的束状带细胞组成。父亲在术后高血压持续存在未缓解，但研究者发现经过地塞米松治疗后这对父子所有临床异常均得到缓解。停用地塞米松后患者病情复发，而通过第2个疗程的地塞米松治疗后病情再次缓解。这种对地塞米松的反应在健康人和早先报道的COnn综合征（即醛固酮瘤）的患者中没
5、有被发现，因此该疾病随后被称为GRAo1992年Lifton等首先阐明了FH-I的分子机制，发现紧密连锁的CYP11B1和CYPl1B2基因的不等交换产生了1个新的融合基因，导致CYP11B1的调控序列包含促肾上腺皮质激素（ACTH）反应启动子与CYPIIB2（编码醛固酮合酶）的编码序列融合。CYPIlBl基因通常在肾上腺皮质束状带表达，编码11小羟化酶，参与皮质醇的合成，受ACTH调控；而CYPIIB2基因在肾上腺皮质球状带表达，编码醛固酮合酶，参与醛固酮的合成，主要受血管紧张素11调控。该融合基因编码的蛋白具有醛固酮合酶活性，但受ACTH调控而不受血管紧张素11调控，且不再局限表达于肾上腺
6、皮质球状带，而主要在束状带表达（图1）。小剂量的糖皮质激素可通过抑制ACTH而抑制该基因的表达从而减少醛固酮的合成，这就解释了为什么小剂量地塞米松可以起到治疗作用。CYPIIBl和CYP11B2基因发生交换的位点通常位于两基因间具有最大序列同一性的区域，至今已有多个位点被报道，主要位于内含子2至内含子4之间（特别是内含子2到外显子3连接和外显子4内含子4区域）区9,101。醛固酮合酶基因ll-羟化酶基因醛固酮合酶基因ll-羟化醒基因（合成醛固酮）（合成皮质醇）（合成醛固酮）（合成皮质蜉）IACTH醛固酮合酶II1图1家族性醛固酮增多症I型发病的分子机制示意（Ang11为血管紧张素II,ACTH
7、为促肾上腺皮质激素）GRA临床表现多样，部分患者临床症状轻微，而大部分患者幼时即有较高的血压，脑血管并发症、出血性脑卒中和颅内动脉瘤风险明显增加【12。临床表现的多样性可能与嵌合基因发生互换的位置相关。目前，GRA主要通过对嵌合基因的大片段进行高度特异和灵敏的PCR扩增来确定诊断。美国内分泌学会原发性醛固酮增多症的管理指南建议对所有早发（20岁）PA患者和有该疾病家族史的患者进行基因检测来筛查FH-IC13oFH-I治疗手段为低剂量糖皮质激素，必要时可额外给予醛固酮受体拮抗剂。值得临床医生关注的是，FH-I治疗手段不同于临床常见的散发性PA,若误诊为散发性PA,将导致错误治疗，这也是提高对FH
8、临床认识的意义和必要性所在。二、家族性醛固酮增多症U型（FH-II）FH-II是家族性醛固酮增多症中最常见的类型，同样为常染色体显性遗传病,患者可表现为肾上腺单侧腺瘤或双侧增生，除了具有家族遗传性，临床表现与散发性PA无法区分。FH11最先由StOWaSSe等于1992年报道，在来自5个家系的13例患者中发现了一种新的FH。患者醛固酮增多不能被地塞米松抑制，基因检测无FHT融合基因存在，无论是发病年龄、性别、血钾、醛固酮水平、肾素活性还是肾上腺形态均与散发性PA无差别，被命名为FHH。多年来，人们一直将糖皮质激素不能抑制的家族性PA归类为FH-H,诊断依据为1个家系中至少有2人确诊为PA以及没
9、有导致FH-I的嵌合基因。FH11分子机制的阐明经历了一个漫长的过程。2000年Lafferty等tl5通过连锁分析将FH-II致病基因定位于7p22,但具体基因一直未能成功定位。直至2018年，Scholl等16对StOWaSSer等1于1992年首次报道的FH11家系患者进行测序，在8例早发PA先证者中发现了CLCN2基因的1个杂合错义突变（p.Argl72Gln）,从而成功定位了FH-Il的致病基因。CLCN2基因编码CIC2蛋白，是一种电压门控氯离子通道。在肾上腺皮质球状带细胞，此通道在膜电位超极化时打开，通道开放使球状带细胞去极化,并诱导醛固酮合酶的表达。当CLCN2基因发生突变后，
10、突变通道表现为功能增强，开放概率更高，引起球状带细胞去极化，导致醛固酮合成增加。目前已报道6种CLCN2种系突变（R172Q、M22K、K362dekG24D、S865R、Y26N）与FH-H有关S。FH-II临床表现类似于散发性PA,患者与患者之间临床严重程度存在较大差别。诊断主要依赖于对CLCN2基因进行测序。治疗方法亦类似散发性PA,取决于肾上腺为双侧病变还是单侧病变。关于FH-H目前仍存在许多疑问待解决，如临床表现的差异性是否与基因突变的位点有关？突变位点又是如何影响疾病的严重程度？FH-Il致病基因最初定位于7p22,但最终鉴定出的CLCN2基因位于3q27.1,那么7p22区域是否
11、有未被发现的致病基因？这都是未来研究需要明确的问题。三、家族性醛固酮增多症HI型（FH-In）FH-III是PA中的罕见类型，亦为常染色体显性遗传病，临床表现复杂多样，通常发病年龄较早。2008年GeIle等报道了一类新的符合孟德尔遗传规律的FH,患者为一位父亲及其2个女儿，其临床特点为儿童期严重高血压、低血钾，醛固酮显著升高，血18羟皮质醇、18氧皮质醇显著升高，显著的双侧肾上腺增生，进行地塞米松抑制试验时，患者的醛固酮水平反常升高，积极降血压治疗（包括螺内酯和阿米洛利）无效，需进行双侧肾上腺切除来控制临床症状。研究者排除了患者为GRA的可能，且考虑患者临床表现不同于FH11的多于成年发病，
12、表现为儿童期即出现严重症状，故认为这是一种新的FH,将此型PA命名为FH11I2011年Choi等19对Geller等18描述的上述家系的3例患者进行基因测序，发现存在KCNJ5基因T158A种系突变。KCNJ5基因编码钾离子通道Kir3.4,而Ki3.4在肾上腺球状带高表达,KCNJ5基因突变导致该通道对K+选择性降低，对Nd+通透性增加，Na+内流导致肾上腺皮质球状带细胞膜去极化，进而引起电压门控的钙通道开放，激活细胞内钙信号通路，诱导醛固酮合酶的表达，并最终引起醛固酮分泌和细胞增殖。至今已报道6种KCNJ5基因种系突变（T158A、G151R、G151E、G57S、E145Q、Y152C
13、）与FH-In相关桢1FH11I临床表现复杂多样，最初报道的FHI11患者表现为儿童期严重的高血压且对药物治疗反应差。但随着后续新的病例的报道，发现FH11I亦可表现出较轻微的临床症状。临床症状的多样性可能与不同的KCNJ5基因突变类型相关。一般来说，所有存在T158A、I157S、E145Q突变的患者和大多数G151R突变患者表现为早发的严重的PAi821,221，往往需要行双侧肾上腺切除来控制症状；而存在G151E及Y152C突变的患者临床症状较轻,对药物治疗反应好，H25。笔者曾于2019年报道1例FH-IIL患者为KCNJ5基因G151R种系突变，不同于既往报道的G151R突变患者大多
14、表现出的严重PA,该例患者临床表现为早发PA,二级高血压，低血钾，左侧肾上腺轻度增生，螺内酯治疗有一定效果】，这也反映了FH11I临床表现的复杂多样性。FH11I的诊断主要依赖于对KCNJ5基因进行测序。治疗方法取决于临床症状的严重性，若患者表现为严重的PA,可考虑行双侧肾上腺切除，临床症状轻微的患者，可给予醛固酮受体拮抗剂进行治疗叫四、家族性醛固酮增多症IV型（FH-IV）FH-IV是近年来新发现的FH,同样为常染色体显性遗传。2015年SChOll等126】报道了5例早发（VlO岁）PA儿童,均存在CACNAIH基因种系杂合突变（MI549V）,具有类似的临床表型，表现为严重的早发性高血压
15、、ARR升高，并且在影像学上没有肾上腺肿块或增生的证据，是一种新的PA家族形式，被命名为FHIV。CACNA1H基因位于染色体16pl3上，编码T型电压依赖性钙通道Cav3.2的l亚基。CACNA1H在肾上腺球状带中高表达，并在轻微去极化电位下即可被激活。该基因的突变导致钙通道在较低的去极化电位下被激活，且失活速度减慢和开放时间延长，导致肾上腺肾小球细胞中Ca?+内流增强、CYPlIB2基因的表达和醛固酮的产生增加。目前，已报道的CACNA1H基因种系突变包括M1549V.M1549LS196L、P2083L,V1951Et2710FH-IV的确诊需通过对CACNAlH基因进行测序。治疗上，除
16、给予醛固酮受体拮抗剂治疗外，钙通道阻断剂可能有一定疗效，肾上腺切除术仅适用于那些药物治疗无效的患者。五、结语在过去的十几年中，由于基因测序技术的飞速发展，人们在FH发病分子机制的研究方面取得了巨大的进展。而这些在疾病分子机制上的重要发现又为基因突变所致PA的个性化诊断和治疗开辟了道路，如依据发病的分子机制采用小剂量糖皮质激素来治疗GRA。目前国内对FH的报道较少，一方面是由于对此罕见病缺乏认识，另一方面则是由于基因检测尚未在临床普遍开展。临床上对于发病年龄早，发病具有家族聚集性的PA患者，要考虑FH的可能。目前对于FH,尚存许多疑问，如基因突变如何影响临床表现？如何针对突变基因进行药物研发？这都需要未来进一步的研究。提高对此疾病的认识，针对性地进行基因检测
