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1、NatureCancer：肿瘤突变负荷(TMB)在癌症免疫治疗中的效用、挑战和未解决的问题FDA批准肿瘤突变负荷(TMB)以IomUt/Mb作为帕博利珠单抗的肿瘤未知生物标志物有何利？在过去十年中，TMB作为免疫治疗生物标志物的观点是如何演变的？VaIsamoAnagnotou:TMB被定义为癌症基因组编码区域的非同义序列基因突变的数量，通常按照每兆基因组序列的突变数量计算。TMB可能驱动有效的抗肿瘤免疫反应，并最终导致免疫治疗的持续临床反应。抗肿瘤免疫反应可以由突变相关的新肽驱动，这些新肽被新抗原反应T细胞识别为非自我，在T细胞个体发生过程中逃脱了负选择。在非小细胞肺癌(NSC1.C)和黑色
2、素瘤患者中进行的多项研究，经确了TMB作为免疫检查点阻断(IC)反应的生物标志物，最终FDA批准TMB作为PD7抑制剂帕博利珠单抗的伴随诊断生物标志物。因此，对于具有不同分布和不同肿瘤谱系动态范围的生物标志物，采用固定的泛癌阈值具有挑战性，并限制了TMB作为癌症免疫治疗的预测性生物标志物的广泛应用。重要的是，TMB作为癌症基因组编码区域中体细胞突变数量仍存在一些缺点，这些缺点超出了目前的技术挑战，即基于TMB的肿瘤异质性只是决定有效抗肿瘤免疫反应的特征组成的一部分。A1.betoBarde1.Ii:TMB能够获批作为帕利珠单抗适应症的生物标志物，主要依赖于该药物对那些可能受益于抗PDT但其肿瘤
3、组织学尚未在大型临床试验中广泛测试的患者的可及性。在多队列非随机2期研究KEYNoTET58中，发现帕博利珠单抗治疗的晚期实体肿瘤患者的TMB与预后相关，并确定了一组对免疫治疗有反应的患者。TMB10mut/Mb患者的客观缓解率为29%,TMB1%的PD-1.1阈值一样，TMB阈值IOmUt/Mb确实为患者提供了更广泛的抗PD7选择。因此，TMB是肿瘤学家非常重要的研究对象，为患者提供了一种潜在的救命治疗方向。SamraTurajIic:考虑到ICB在早期和晚期癌症中的应症数量不断增加，一种肿瘤类型不可测、优先考虑ICB患者的生物标志物的前景是非常令人期待的。相比之下，对ICB的反应反映了TM
4、B和新抗原、肿瘤微环境和系统免疫的复杂相互作用，其中细胞起源和组织环境也起着关键作用。然而，正如此前所提到的，最佳TMB阈值可能因不同的癌症类型而不同,这可能次要于导致肿瘤基因突变的病因和时间（如DNA修复缺陷、环境诱变剂化疗以及不同癌症类型中不同程度的免疫排斥。夕卜，KEYNOTE758只关注缓解率，这并不总是ICB治疗患者生存获益的替代指标。事实上，卢梭等团队发现TMB10mut/Mb只与有限亚组的总生存改善相关，这些亚组的肿瘤包括转移性头颈部鳞状细胞癌、NSC1.C和黑素瘤a4。考虑到这些癌症类型中的大多数突变分别是在烟草和紫外线诱导的突变导致恶性转化之前获得的，因此TMB可能主要是克隆
5、性TMB,而其他机制获得的突变，尤其是化疗后获得的突变，将贡献与ICB受益无关的亚克隆TMB。虽然前瞻性地评估每个适应症的TMB值可能不现实，尤其是在罕见的癌症亚型中，忽略这些可能使患者优先接受免疫治疗，而其他治疗可能对其更有效，导致最终缺乏针对这些患者群体的治疗方法开发。另一方面，低TMB患者仍可能受益于免疫治疗。作为生物标志物或者基于我们对抗肿瘤免疫反应的理解，TMB和肿瘤新抗原有怎样的关联？VaIsamoAnagnostou:突变相关新抗原(MANA)与体细胞突变紧密相关，大量研究显示TMB和MANA负荷之间密切相关。虽然我们过去一直关注H1.AI类限制性新抗原，但很明显，CD4+T细胞
6、对1.AI1.类新抗原的应答对于持续的抗肿瘤免疫应答是必需的通过机器学习的方法，可以从NGS数据中计算出H1.AI类和11类限制的MANA肽，从而识别候选新抗原，并根据它们与个体H1.A单倍型的亲和性对它们进行排序。一般来说，新抗原的下游肽加工和切割或潜在的翻译后修饰，可能最终影响新抗原在肿瘤微环境中由H1.A分子呈现给T细胞。虽然H1.AI类和II类受限突变相关的新抗原驱动CD8+和CD4+T细胞应答，最终导致肿瘤排斥反应。但与TMB相比，MANA荷在预测免疫治疗应答方面并没有立的预测作用。一些新抗原的特征可以被认为是潜在地提高了MANA负荷的预测价值，包括它们的阈值、表达、H1.A呈现等。
7、此夕卜，体外检测有助于识别能够引起T细胞克隆性扩张的新抗原。多组学方法和计算框架的广泛使用将使我们能够关注新抗原的生物学相关子集，而不是MANA负荷。A1.bertoBarde1.Ii:虽然人们普遍认为高TMB的肿瘤也有高数量的新抗原，可能驱动对ICB的反应，但抗肿瘤免疫反应最终是肿瘤细胞和淋巴细胞共同决定的。关于TMB与新抗原的相关性，需要考虑两个重要方面：（1）并非所有癌症基因组的突变最终都会产生新抗原（2并不是所有的新抗原都能被免疫细胞正确呈递或识别。因此，TMB与新抗原之间的关系更多的是一种概率关系：突变越多，产生新抗原的概率越高。有多个变量可以影响新抗原如何产生和呈递，并最终影响它们
8、如何驱动对ICB反应，究只阐明了其中一部分，包括驱动免疫反应的抗原的克隆性，随着时间的推移甚至使用ICB12治疗后所识别的新抗原进化，肿瘤细胞表面抗原呈递机制的丧失，MHCI类和I1.类分在抗原呈递中的作用，以及与之相关不同亚群的免疫细胞识别。除了TMB,新抗原类型和动力学在抗肿瘤反应中也有关键作用。事实上，已有研究表明，与单基取代衍生的新抗原相比，苗三酮衍生的新抗原具有较高的免疫原性，并在更大程度上富集了突变结合特异性。例如，不同DNA修复途径的改导致不同类型的新抗原。此外，具有缺陷错配修复途径的癌细胞会不断发生新的突变（动态突变模式），产生非自身多肽。TimothyChan:TMB是对特定
9、肿瘤中体细胞突变总数的衡量。这些突变的一部分将编码新抗原，这些新抗原被呈递并促进T细胞排斥肿瘤。肿瘤的突变越多，新抗原就可能越多。考虑到这一点，TMB与患者免疫治疗疗效的相关发现是重要的，因为确定了新抗原作为癌症治疗家族的主要靶点。目前，世界多个团队都在努力研究使用新抗原作为治疗靶点和生物标志物。许多研究工作表明，并非所有突变对免疫都有相同的影响。一些突变能够产生更多的新肽或更多的免疫原性表位。但是在任何给定的肿瘤中，新抗原的识别及肿瘤排斥反应实验是耗时的。新抗原的许多特征及其与抗肿瘤免疫的关系是一个需要深入研究的领域。SamraTurajIic:事实上，只有一小部分TMB检测的突变代表了假定
10、的新抗原，新抗原也需要逃离中枢耐受才能引起T细胞反应。在基因表达中，5%的非同义突变产生了新抗原，这种新抗原的CD4+或CD8+T细胞反应性可以在肿瘤浸润淋巴细胞中检测到。TMB的检测不能解释新抗原的表达，特别是在无意义介导的decay10蛋白切割、mhc肽复合物的稳定性以及TCR的呈现和识别的情况下。免疫肽法是改进个体突变免疫原性的一个方法，但还无法在常规范围内完成。另一个问题是TMB中所有类型的突变都是平等的。与单核甘酸变异(SNVs)相比，Inde1.等突变产生的新抗原数量更多更不同，因此更具免疫原性。与之相关的是，虽然有强有力的证据表明，克隆性TMB在预测一系列癌症亚型的ICB反应方面
11、优于总TMB,但两者并没有被区分出来。其他新抗原的潜在来源也未被纳入TMB检测，包括基因融合、异常剪接异构体和非突变蛋白的翻译后修饰。最后，癌症基因组中病毒开放阅读框产生的有效抗原，例如默克尔细胞癌中的多瘤病毒和宫颈癌中的人乳头瘤病毒也不包括在TMB中。临床样本中TMB检测和注释的主要方法学考虑和持续挑战是什么？VaIsamoAnagnostou:基于NGS的TMB检测受到许多技术限制。这与低纯度肿瘤样本中对TMB和亚克隆突变的低估、不同NGS平台对TMB检测的异质性以及缺乏通用校准标准有关。我们已经证明，在全外显子组测序(WES)数据，以及在更高测序深度和靶向NGS的背景下，肿瘤样本纯度在准
12、确检测TMB方面具有不利影响，并开发了一种通过肿瘤纯度校正TMB的方法。除肿瘤细胞含量外，方法论可变性的主要驱动因素包括：靶标区域的大小、测序平台、变异调用的计算框架、使用胚系DNA测序来过滤单核甘酸多态性(SNP)以及在TMB计算中包含驱动突变和同义变异。尽管研究人员努力通过考虑靶标区域和测序框架的差异来解决校准问题，但这些技术挑战加上TMB分布与环境相关差异，已经阻碍了TMB在临床决策中的效用，特别是在固定阈值为10mut/Mb的情况下。A1.bertoBarde1.Ii:大多数研究集中于分析来自肿瘤活检或手术样本的TMBoWES被认为是全面检测TMB的金标准方法，其假设只有编码突变才会对
13、新抗原组合做出贡献。然而，我们需要从技术和生物学两方面考虑，并且应该解决TMB分析从研究工具到标准实践生物标志物的问题。首先，与更具成本效益的基于Pane1.的测序相比，WES仍然是一种更昂贵和耗时的方法来获取肿瘤的分子谱和异质性。随着可用于研究人类肿瘤的Pane1.的扩大，多项研究正专注于利用基因Pane1.精确检测TMB的可能性。第二，不同类型的突变可能会导致新抗原，包括在基因组的非编码区域产生的阅读框转移、重排和突变，这需栗全基因组测序(WGS)进行检测。但为了提高成本效益而在较低深度进行的WGS分析，可能无法充分再现亚克隆肿瘤异质性，进而导致不准确的TMB检测。实体肿瘤活检样本可能不能
14、代表整个肿瘤的突变情况，特别是在发生转移的情况下，由于空间和时间的异质性，多个病灶可具有不同的TMB和新抗原负荷。由于液体活检已被证明是一种有效的纵向跟踪肿瘤演变的方法，从血液中检测TMB正成为一种简便的工具，以捕捉TMB和新抗原的空间和时间复杂性。在这一领域，多项研究正在兴起，使用循环无细胞肿瘤DNA(ctDNA)检测血液TMB(bTMB)可比组织活检分析提供实际和临床优势。在这方面，建议将20mutMb作为bTMB的阈值，以预测durvaIumab+tremeIimumab与化疗相比，在转移性NSC1.C患者中的临床获益。同时，仍需要更多的研究来探索bTMB的价值和局限性。TimothyC
15、han:TMB可以通过多种方式来检测。人们可以使用的方法包括针对性的NGSPane1.,WES或WGS。根据所选择的方法，TMB评分会因使用的Pane1.(WES或WGS)的使用而不同，同时，目标Pane1.会根据Pane1.的基因和数量给出不同的TMB评分。在临床中实施TMB检测面临的挑战之一，是在如何量化突变和用于检测突变数量方法的协调方面进展缓慢。这是一个问题，因为世界各她的许多分子诊断公司都在开发自己的方法。使用bTMB作为生物标志物是TMB领域的另一个主要问题。与在肿瘤样本中检测的TMB相比，从CtDNA中检测bTMB的方法在性能和一致性方面仍存在差异，当检测值存在差异时,如何解释是不确定的。因此，后续研究将需要解决这些问题。SamraTurajIic:从广义上讲，这些挑战可以分为以下几个方面：用于TMB检测的临床样本来源、TMB的公认定义和TMB检测方法。临床样本的性质可能会影响DNA输
