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1、中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南(2022年版)霍奇金淋巴瘤(Hodgkin1.ymphoma,H1.)是一中少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。随着对疾病认识的加深及新药的临床应用，中国H1.患者治疗选择增加，生存得到改善。为提高我国H1.诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会、中国霍奇金淋巴瘤工作组组织专家根据国际上相关指南及循证医学研究结果，结合目前我国淋巴瘤的诊治水平和现状制订了中国H1.诊断与治疗指南(2022年版)。一、定义H1.(旧称霍奇金病)是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。H1.分为结节性淋巴细胞为主型H1.(nodu
2、IarIymphocytepredominantHodgkinIymphoma,N1.PH1.)和经典型H1.(c1.assicHodgkinIymphoma,cH1.)。cH1.约占H1.的90%,特征为肿瘤细胞-里德-斯特恩伯格(HodgkinReed-Sternberg,HRS)细胞与异质性非肿瘤炎性细胞混合存在，HRS细胞CD30高表达且下游NF-kappaB通路持续性激活，为青年人中最常见的恶性肿瘤之一。CH1.可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。全球数据(G1.oBOCAN2020)显示年全球新发H1.共83087例，其中男性48981例
3、，女性34106例，死亡23376例，其中男性14288例，女性9088例。而中国2020年新发H1.也达6829例，其中男性4506例，女性2323例，死亡2807例，其中男性1865例，女性942例。在我国，H1.占全部淋巴瘤的8.54%,男性多于女性。我国H1.发病年龄较小，中位发病年龄为30岁左右，90%的H1.以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。二、诊断、鉴别诊断、分期和预后(一)病理诊断1 .病理检查：病理检查是确诊及分型的金标准，推荐病变淋巴结或结外病灶切除活检，应选择增长迅速、饱满、质韧的肿大
4、淋巴结，尽量完整切除；尽量选择受炎症干扰较小部位的淋巴结；术中应避免挤压组织，切取的组织应尽快切开固定。除切除活检外，不推荐细针穿刺细胞学检查，对于纵隔或深部淋巴结可以考虑行粗针多条组织穿刺活检以明确病理诊断。2 .形态学:cH1.有独特的病理特征，在炎症细胞和反应性细胞所构成的微环境中散在分布少量Reed-Sternberg(R-S)细胞及变异型R-S细胞。典型R-S细胞为体积大、胞质丰富，双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。N1.PH1.中典型R-S细胞少见，肿瘤细胞因细胞核大、折叠，似爆米花样，故又称为爆米花细胞或淋巴细胞性和(或)组织细胞性R
5、-S细胞变型细胞。3 .免疫组织化学评估：诊断H1.应常规进行免疫组织化学评估，川C标志物包括CD45(1.CA)、CD20、CDI5、CD30、PAX5、CD3、MUMKKi-67和EBV-EBERocH1.常表现为CD30(+)、CD15(+/-)、PAX5(弱+)、MUM1(+)、CD45(-)、CD20(-/弱+)、CD3(-)、BOB.1(-)、0CT2(-),部分患者EBV-EBER(+)ON1.PH1.常表现为CD20(+)、CD79(+)、BC1.6(+)、CD45(+)、CD3(-)、CD15(-)、CD30(-)、B0B1(+)、0CT2(+)、EBV-EBER(-)。在进
6、行鉴别诊断时，需增加相应的标志物。(二)鉴别诊断很多情况都可引起淋巴结肿大，可能伴有发热、盗汗、体重减轻或其他表现。鉴别诊断包括感染性、自身免疫性和多种恶性疾病。1 .反应性疾病：感染性、自身免疫性和其他炎性疾病均可引起淋巴结肿大、器官肿大、发热和其他难以与CH1.区分的全身症状。反应性疾病可以出现类似cH1.的多形性细胞浸润，但无诊断性HRS细胞，上述细胞可通过独特的形态和免疫表型确定。2 .EB病毒(EBV)阳性的皮肤黏膜溃疡：EBV阳性的皮肤黏膜溃疡是以孤立性局限性溃疡病变为特征的疾病，通常见于老年人，有时发生于免疫抑制者。病变最常见于口咽部，但也可发生于皮肤或胃肠道；表现为多形性炎性浸
7、润背景中混有散在的EBV感染的B细胞，可能包括一些形态和免疫表型与HRS细胞类似的细胞。该病与CH1.的鉴别要点是其结外表现、良性病程、经常自行缓解及保守治疗效果极好。3 .间变性大细胞淋巴瘤(A1.C1.):可能与淋巴细胞消减型cH1.(1.DCH1.)的某些变异型难以区分，部分A1.C1.可产生炎性反应和组织纤维化，与宿主对HRS细胞的反应类似。然而，结合形态学和免疫表型特征一般均可区分开：(1) cH1.：CD15阳性、CD30阳性、PAX/BSAP阳性、T细胞抗原阴性,A1.K阴性。(2) A1.C1.:CD15阴性，CD30强阳性，PAX5/BSAP阴性，一种或多种T细胞抗原阳性，A
8、1.K阳性/阴性，细胞毒性标志物(穿孔素、颗粒酶B、TIA-D阳性。4 .其他B细胞淋巴瘤：(1)原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMB1.):PMB1.和结节硬化型CH1.(NSCH1.)有一些共同的临床特征，包括存在纵隔肿块及主要发生于年轻女性。PMB1.的活检可能显示与cH1.的HRS细胞类似的细胞，该病的基因表达模式与NSCH1.相似。但PMB1.的恶性细胞通常表达泛B细胞抗原，弱表达CD30,极少表达CDI5。而CH1.的HRS细胞通常表达CD15和CD30oHRS细胞表达的成束蛋白可帮助区分EBV阴性的cH1.与PMB1.o尽管如此，少数病例同时具有PMB1.和H1.的特征，属于灰区B细胞
9、淋巴瘤，不能分类，其特征介于D1.BC1.和cH1.之间。(2) T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤(THR1.BC1.):THR1.BC1.也难以与cH1.区分。THR1.BC1.最常见于中年男性，与CH1.类似，肿瘤细胞可能仅占细胞总数的小部分(按照定义，肿瘤细胞比例小于10%)o然而，THR1.BC1.的恶性B细胞通常有类似于其他B细胞淋巴瘤的免疫表型，如泛B细胞标志物阳性，而CDI5、CD30和EBV阴性。(三)分期淋巴瘤的临床分期依据疾病侵犯部位及有无B症状,目前采用的是2014版1.I1.gano分期标准（表1）。根据患者有无B症状不明原因发热38,连续3d以上，排除感染；夜间盗
10、汗（可浸透衣物）；体重于诊断前半年内下降10%分为A组（无B症状）和B组（有B症状）。表12014版淋巴瘤1.Ugan。分期上期侵”范围局限期I期仅侵及单一淋巴结区域（I期），或侵及单一结外器官不伴淋巴结受累（IE期）II期侵及横搞一侧N2个淋巴结区域（口期），可伴同侧淋巴结引流区域的局限性结外器官受累（I1.E期）II期伴大包纵隔包块MMR0.33,其他部位最大直径NIOCm块进展期In期侵及横膈肌上下淋巴结区域，或横膈以上淋巴结区受侵伴脾脏受侵（IS期）IV期侵及淋巴结引流区域外的结外器官一石满庆至我注：MMR：肿块最大径/胸腔最大径（四）预后预后评价主要分为局限期预后评分和进展期预后评分
11、。I11期CH1.根据有无预后不良因素分为预后良好组及预后不良组（不良预后因素见表2）,III1.V期主要采用国际预后评分（IPS）（表3）o表2III期霍奇金淋巴瘤的不良预后因素预后因素EORTCGHSGNCCN年龄50岁ESR和脆状50mm/1.h且无B症状：50mm/1.h且无B症状；50mm/1.h或有B症状30mm/1.h且有B症状30mm/1.h且有B症状纵隔大肿块MTR0,35MMR0,33MMR0,33受累淋巴结区323结外病灶有大肿块直径10cm注：EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织：GHSG：德国享奇金淋巴瘤研究组；NCCN：美国国立综合癌症网络；ESR：红细胞沉降率；MT
12、R；肿块最大径/胸腔T5或T6水平横径；MMR:肿块最大径/胸腔最大律一表3晚期存奇金淋巴瘤国际预后评分（IPS）不良预后因素白蛋白40g/1.血红蛋白105g/1.男性年龄245岁IV期病变白细胞增多（WBC15x1.（）91.）淋巴细胞减少淋巴细胞计数小于白细胞总数的8%,和（或）淋巴细胞计数激氏医学注：表中每项因素计1分，积分03分为预后好，积分N4分为预后差三、治疗H1.患者疾病治愈的可能性很高，治疗的选择必须权衡取得高治愈率与尽量减少远期并发症。（一）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：1 .病史采集和体格检查：病史（包括有无B症状，淋巴结肿大的范
13、围和持续时间，有无瘙痒、乏力、腹胀/腹痛及酒精不耐受）和体格检查（应评估肿大淋巴结的大小、数量和具体区域，有无肝肿大或脾肿大，心脏和呼吸系统状况及体能状态）。2 .实验室检查：全血细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶（1.DH）、C反应蛋白（CRP）、碱性磷酸酶（A1.P）、白蛋白；乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原/抗体和核心抗体、HBVDNA及丙型肝炎病毒（HCV）、HIV;妊娠试验（针对育龄期女性）。3 .心脏功能：通过超声心动图或放射性核素心室造影评估左室射血分数（1.VEF）o若考虑使用以环类药物为基础的化疗，则1.VEF通常应250%。4 .肺功能测定：若考虑使
14、用含博来霉素的化疗方案（如ABVD方案或BEAC0PP方案），有条件者可行肺功能测定（pu1.monaryfunctiontest,PFT）,包括肺一氧化碳弥散量（diffusingcapacityoftheIungsforcarbonmonoxide,D1.CO）o通常情况下，D1.COe60%的患者可以使用博来霉素治疗。5 .影像学检查:包括正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）、全身增强CT、胸部X线。鼓励行胸部X线检查，尤其是在有较大纵隔肿物时。增强CT扫描范围为颈部/胸部/腹部/盆腔，至少应包括PET/CT检查显示异常的区域。PET/CT扫描前患者禁食68h以上，测患者血糖（W11
15、.1mmo1.1.）。静息坐卧15min后注射伯F-FDG（3.77.4mBqkg）,封闭视听神经静卧（605）min,排空膀胱并饮水后，行常规PET/CT扫描。扫描范围为颅顶至中部大腿（必要时加做四肢扫描）。应用CT数据进行衰减校正，获得全身PET图像、CT图像及PET/CT融合图像，所有图像通过工作站显示。在特定病例中需要加做增强MR1.或PET/MRI。6 .骨髓检查：待诊断患者可行骨髓穿刺和活检，若已行PET/CT检查，则可不选择骨髓检查。如果存在贫血以外无法解释的血细胞减少（如血小板减少或中性粒细胞减少）和PET/CT阴性，则进行充分的骨髓活检。（二）治疗方案1.初治CH1.的一线治疗：H1.的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险。H1.应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，1.1.1.期H1.采用以化疗联合放疗为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。III1.V期CH1.的治疗原则通常为化疗，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少合并症，降低继发性肿瘤风
