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1、临床孤立综合征的诊断与治疗中国专家共识(2021版)临床孤立综合征(C1.inica1.IyisoIatedsyndrome,CIS)指患者首次出现中枢神经系统(centraInervoussystem,CNS)炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续24h,且为单相临床病程，类似于多发性硬化(mu1.tip1.esc1.erosis,MS)的一次典型临床发作，但尚不能诊断为MSo如果患者随后被诊断为MS(符合空间和时间多发性，并排除其他诊断)，C1.S就是该患者的第一次发作。临床上典型的CIS可表现为幕上、幕下(脑干或小脑)、脊髓或视神经受累所引起的临床症候，可以是单部位或多部位受累
2、。C1.S属于特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathicinfIammatorydemyeIinatingdisease,IIDDs)的一种。女性患病率是男性的23倍，好发于2050岁。约60%70%患者经过若干年可转归为MS,高达85%的MS以C1.S起病。因此，对于C1.S应综合患者的临床特征、影像学及实验室检查等信息，及早识别其向MS转归的危险，进而制定有效的急性发作期治疗和可能的疾病修正治疗(diseasemodifiedtherapy,DMT)方案以缓解症状、缩短病程、控制疾病进展，并改善预后。随着MS2017年修订版McDona1.d标准的提出以及新的鉴别诊断标志物的发现,越来越多
3、的C1.S患者被诊断为MSo这一变化也对CIS的准确诊断和患者管理提出了更高的要求。而中国C1.S患者在临床特征、生物标志物等方面可能与西方人群存在一定差异。因此，本共识旨在MS2017年修订版McDona1.d标准提出的背景下推出C1.S诊治中国专家共识。一、CIS的临床表现C1.S常见的临床表现有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等；临床发作表现为时间上的孤立(单次发作)，并且临床症状持续24h以上。其临床表现取决于病变的解剖部位，可为单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征以及非横贯性脊髓炎，可以单发，也可多种症状同时出现。这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能
4、向临床确诊MS(c1.inica1.IydefiniteMS,CDMS)转归，而非典型者，则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴别，详见表1。根据现有研究，中国CIS患者的临床表现与西方患者似乎存在差异：可能较西方患者脊髓炎发生的比例更高，而视神经炎发生的比例较低，但尚无直接对比数据，亦需更大规模的研究验证。表1临床孤立综合征的典型与非典型临床表现临床表现视神经脑干或小脑脊髓大脑半球典单核间性不完全横贯性脊髓炎型眼视神眼肌瘫痪1.hermitte征瘫临经炎共济失括约肌功能障碍或床眼调和凝视诱4h至21d内症状达单表球运动发的眼球震高峰肢现时轻度颤瘫疼痛展神经视麻痹（2040身力下降，岁患者）或色觉减面部感
5、单退觉减退肢视眩晕感盘正常症状至觉或轻度少持续24h异肿胀常相对性传入性瞳孔障碍a非双完全性完全横贯性脊髓炎典眼同时眼外肌麻痹Brown-Sequard综合病型视神经病灶符征彳临炎合血管分布马尾神经综合征痫床无三叉神经痛神经根性疼痛表疼痛或肢体运肢体痉挛性瘫痪质现剧烈疼动障碍或球肢体痛性痉挛盲痛麻痹无光感严重的眼底出血和渗出玻璃体炎和视神经网膜炎注：a传入性瞳孔障碍一般指的是光照射患眼时双侧瞳孔收缩迟钝或消失，而相对性传入性瞳孔障碍指的是仅一眼存在传入性瞳孔障碍而另一眼正常，或者两眼传入性瞳孔障碍程度不对称推荐意见：对于临床发现的CNS脱髓鞘事件需根据临床特征判断发作是否属于典型的C1.S表现
6、，以助于后续鉴别诊断和制定治疗策略。二、CIS的诊断与鉴别诊断（一）诊断原则第一，应以病史、临床症状、体征为基本依据。当患者仅有主观改变的症状时，应积极寻找有无当前或既往发作的客观证据，即患者报告现有或既往症状所指向的神经系统受累部位需要有体格检查或客观辅助检查的证据，包括影像学、神经电生理检查。第二，应充分结合各种辅助检查，特别是MRI影像学表现及脑脊液寡克隆区带（OIigoC1.Ona1.band,OCB）结果，其他辅助检查包括神经电生理检查、光学相干断层成像（opticaIcoherencetomography,OCT）、免疫学相关化验（特别是IIDDS的诊断性生物标志物）等。值得注意的
7、是，MR1.是辅助诊断CIS的重要工具。但不可过度依赖于MR1.,需严格解释MR1.的病灶特征及其与临床的关联性。第三，还需排除其他可能疾病。总之，对C1.S目前尚无统一诊断标准，容易发生误诊。因为没有特异性的临床症候或实验室指标，故诊断C1.S应充分结合临床和亚临床证据。（二）鉴别诊断C1.S诊断是严谨的排除诊断的过程，需要避免在未经充分鉴别诊断的情况下就将无法“明确解释”的IIDDs甚至其他非炎性脱髓鞘疾病笼统归类为CISo这是因为准确的诊断和鉴别诊断对于C1.S患者管理及后续治疗决策选择至关重要。CIS是由单次发作的CNS炎性脱髓鞘事件组成的临床综合征，临床表现多样且不典型，可为某个解剖
8、部位受累，亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。CIS首先需与其他在临床及影像上具有相似特点的疾病进行鉴别，见表2。除此之外，有些临床表现则不支持C1.S诊断，如垂直凝视麻痹、动眼神经麻痹、局限性肌张力障碍、斜颈、急性尿潴留等。表2临床孤立综合征需要鉴别诊断的疾病疾病种类具体疾病特发性炎性NMOSDMOGAD.ADEM、急性脊髓炎脱髓鞘疾病其他炎性及风湿结缔组织疾病中枢累及（S1.E、干燥综合征、感染性疾病白塞病、血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、Sneddon综合征等），神经结节病，原发性中枢神经系统血管炎、淀粉样脑血管病相关炎症，TIDD,病毒、细菌、螺旋体、寄生虫等感染非炎性中枢脑小血管病（
9、CADASI1.CARAS1.1.、静脉胶原病、神经系统疾视网膜血管病伴脑白质病等），前庭性偏头痛，病颅内肿瘤，1.eber遗传性视神经病，代谢性疾病（ME1.AS、亚急性联合变性、WerniCke脑病等）,视网膜病变，缺血性视神经病，副肿瘤综合征注：NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；MOGAD:抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病；ADEM:急性播散性脑脊髓炎；S1.E:系统性红斑狼疮；TIDD:瘤样炎性脱髓鞘病；CADASI1.：伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病；CARASI1.：伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病；ME1.AS：线粒体脑肌
10、病伴高乳酸血症及卒中样发作推荐意见：CIS的诊断需要根据客观的解剖部位累及证据及相应的辅助检查证据支持；需要经过严格的鉴别诊断过程，排除其他可解释的原因后才可诊断为CIS。三、C1.S辅助检查要点（一）脑脊液检查建议常规进行脑脊液检查（至少包括常规、生化、OCB检测）。2017年修订版MCDOna1.dMS诊断标准将脑脊液OCB作为时间多发的替代证据，强烈建议以下情况进行脑脊液检查：（I）C1.S患者临床和MR1.证据不足以支持MS的诊断，尤其是考虑开始治疗时；（2）临床症状、影像学和实验室检查不符合典型的CIS；（3）C1.S和MS相对少见人群（如儿童、老年人和非白种人）。但现有数据表明，中
11、国MS患者OCB阳性率可能较西方人群更低。脑脊液OCB常用的检测方法为等电聚焦电泳法。典型的OCB阳性是指在脑脊液中出现而血清中不出现的异常条带，提示鞘内有免疫球蛋白的异常合成。脑脊液OCB检测结果可以分为5型，其中I1.型和I1.1.型为脑脊液OCB阳性。而OCB阴性不能排除MS或CIS的诊断，当患者存在典型的C1.S临床表现、MR1.影像学特征等，即使OCB阴性，也可考虑CIS的诊断。（二）MRI检查MR1.检查在CIS的诊断中至关重要，可以提供时间多发性和空间多发性的证据以判断C1.S是否达到MS的诊断标准，也可通过病灶分布及特点与其他疾病鉴别诊断。CIS患者的MR1.检查必须包含头颅M
12、RI。如出现脊髓、视神经受累的症状或体征，或者有不典型症状、出现于低发年龄段者，可行脊髓及视神经MR1.检查。需要注意的是，MR1.检查发现的病变需与CIS的临床定位体征或症状相对应。对于以上检查的序列及扫描要求可参考多发性硬化影像诊断标准：中国专家共识（2017）o典型的或具有MS转化高风险的C1.S病灶应符合MS的病灶分布、形态特征，即：（1）3个以上侧脑室旁病灶。（2）皮质及近皮质病灶。（3）脑干和小脑病灶。（4）短节段非横贯性脊髓病灶（病灶通常3mm且2个椎体节段，横断面上1/2脊髓面积，水肿较轻）。注意亚洲MS患者的脊髓病灶长度可能22个椎体节段，而水通道蛋白-4（aquaporin
13、-4,AQP4）抗体的检测有助于鉴别NMOSDo（5）一般不累及视交叉的单侧短节段视神经病灶（T2WI信号增高、包对比增强和视神经增粗），病灶形态多为圆形或卵圆形，边界清晰。尤其应注意与其他I1.DDS进行鉴别，如NMOSD,脊髓病灶多为超过3个节段的横贯性脊髓病灶，视神经病灶常超过1/2视神经长度或累及视交叉，易出现极后区病灶等。(三)血液生物标志物检测对于怀疑I1.DDS患者强烈推荐进行血清AQP4抗体检测，以资与NMOSD鉴别；髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mye1.inOIigodendrocytegIycoprotein,MOG)抗体检测，以资与MOG相关疾病鉴别。对于具有典型影像学表现或
14、临床症状提示为自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(g1.ia1.fibri1.Iaryacidicprotein,GFAP)星形胶质细胞病者可选择检测GFAP抗体。以上抗体检测方法推荐基于细胞底物的间接免疫荧光法(ce1.I-basedassay,CBA)o(四)其他检查如有临床证据提示视神经、脑干、脊髓等相应解剖部位累及，可选择以下检查：眼科检查(视力、视野、眼底、OCT,主要评估患者视神经受损情况)、神经电生理学检查(视觉诱发电位、体感诱发电位、脑干听觉诱发电位，主要评估患者视神经、脑干、脊髓受损情况)等以充分评估患者疾病累及的具体部位及严重程度。应用OCT技术可以显示MS患者的眼底视神经改变，视
15、网膜神经纤维层厚度(retina1.nervefiber1.ayerthickness,RNF1.T)可以在没有视神经炎的C1.S或MS患者中显著减低。RNF1.T被认为是MS轴索缺失的结构生物标志物，而且与脑萎缩有关。一项研究总结了29例C1.S患者的OCTRNF1.T,通过多变量1.OgiStiC回归分析结果显示基线OCT平均RNF1.T是预测12个月后诊断为MS的独立预测因子(0R=1.120,95%CI1.001.26,P=O.043),尽管这些C1.S患者可以不出现症状性视神经炎。因此，应用OCT测量的RNF1.T有助于C1.S的诊断以及CIS向MS转归的风险预测。推荐意见：脑脊液OCB、MR1.血清特异抗体标志物在C1.S诊断及鉴别诊断中具有较高价值。建议对所有临床考虑为C1.S的患者，均完善上述检查。四、C1.S向CDMS转归的危险因素C1.S被认为是具有转归为MS倾向的首次脱髓
