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1、2023宫颈癌免疫治疗的诊治进展【摘要】宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，传统的宫颈癌治疗(包括手术、放疗和化疗)在早期宫颈癌患者中疗效显著，对于晚期、转移性或复发性宫颈癌疗效有限。近年来免疫治疗成为各种恶性B中瘤治疗的研究热点。目前多种免疫治疗的研究结果显示了良好的疗效。本文总结近年来宫颈癌免疫治疗的重要研究进展，希望为未来宫颈癌的临床治疗提供有意义的思路和方向。【关键词】宫颈癌；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；治疗性疫苗；过继性细胞免疫疗法；抗体-药物偶联物一、概述在世界范围内，宫颈癌(cervicalcancer,CC)已成为女性第四大常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均处于妇科恶性肿瘤前
2、列，并呈现年轻化趋势。CC的预后与临床分期密切相关，早期CC的5年生存率可达90%以上，而晚期、转移性或复发性宫颈癌(recurrentormetastaticCervicalcancerzR/MCC)5年生存率仅约为17%1.故急需探索新的临床治疗方式以延长患者的总生存期。免疫细胞剧中瘤发生的重要参与者。其中T细胞占据核心作用。免疫应答过程受一系列复杂的激活与抑制信号调控，一旦免疫机制被抑制，肿瘤就会发生2。二、免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeathreceptor%PD-1)是一种免疫检查点受体，程序性细胞死亡受体配体1(programmedcelld
3、eathreceptorligand1,PD-L1),常在肿瘤细胞上表达，两者的结合导致肿瘤细胞逃避免疫监视。据报道在34.4%96%的CC中有高水平PD-L1表达，而正常宫颈组织中PD-L1呈现低表达或不表达3。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4,CTLA-4)亦是免疫检查点受体，只在T细胞上表达，与刺激分子CD80(B7-1)和CD86(B7-2)整合,负性调节T细胞功能,抑制免疫系统的过度激活4。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)包括多种。Pembrolizumab
4、是PD-1抑制剂，能够阻断PD-1/PD-L1通路，恢复和增强T细胞功能3。Keynote-028证实了Pembrolizumab治疗CC是安全、有效的5。Keynote-158结果促使美国食品和药物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration,FDA)批准其用于化疗时或化疗后疾病进展的PD-Ll阳性的R/MCCoKeynote-826研究作为In期对照研究，评估PembroliZUmab联合铀类一线化疗治疗持续性、R/MCC的有效性和安全性，研究终点是无疾病进展期(progressionfreesurvivalPFS)及总生存期(overallsurvi
5、valOS),结果显示在总人群、PD-L1联合阳性评分(Combinedpositivescore,CPS)1sPD-L1CPS10中,试验组和安慰剂组的中位PFS分别为10.4个月和8.2个月、10.4个月和8.2个月、10.4个月和8.1个月；1年的总生存率分别为50.4%和40.4%、53.0%和41.7%.54.4%和44.6%o试验组307例(81.8%)出现了3级治疗相关的不良事件(treatmentrelatedadverseeventsxTRAEs),安慰剂组为309例(75.1%)。研究表明无论PD-L1状态，PFS和OS均有改善6。亚组分析中PFS亦均有改善，Pembrol
6、izumab联合贝伐珠单抗效果优于单用，鳞癌优于非鳞癌，顺粕优于卡粕7。基于此研究，FDA批准PembroIiZUmab联合粕类化疗士贝伐珠单抗成为PD-L1阳性(CPS1)的持续性、R/MCC的一线治疗。NiVoIUmab也是PD-I抑制剂。CheCkMate358研究评估了NivolumabIpilimumab治疗R/MCC的疗效与安全性。中位随访时间为30.4个月，结果显示无论肿瘤PD-L1状态，Nivolumab单药组、N3+11组和N1+I3组中均观察到病灶缓解。其中，后两组一线治疗总缓解率(overallresponserate,ORR)分别是39%和41%,二线治疗的ORR分别是
7、26%和35%o研究表明Nivolumab+Ipilimumab在一线治疗中的缓解率更高，且N1+13的组合方式更佳网。Ipilimumab是通过靶向结合CTLA-4激活免疫应答。Lheureux等9的一项I/口期证实其有一定抑癌作用。I期试验(NCT01711515)评估放化疗(ChemoradiothrapfCRT)后使用Ipilimumab对淋巴结阳性的局部晚期(IoCallyadVanCedcervicalcancer；LACC)患者的耐受性和有效性。18例（86%）完成4个周期，3例（14%）完成2个周期，最大耐受剂量为Wmg/kg,1年的PFS为74%o2例（9.5%）出现TRAE
8、so这提示放化疗后应用Ipilimumab是有效的10。Cemiplimab是PD-1抑制剂。GOG-3016研究结果显示总人群中Cemiplimab组和化疗组的OS分别为12个月和8.5个月，客观反应率分别为16.4%和6.3%o3级不良事件发生率分别为45.0%和53.4%Cemiplimab组中,PD-L1阳性和PD-L1阴性人群的客观反应率分别为18%和11%研究表明Cemiplimab可提高含铀治疗后进展的复发CC的生存获益11。该研究是目前首个二线单药在复发CC免疫治疗中获得OS阳性结果的In期研究12。AteZOliZUmab是PD-LI抑制剂。NRGGYOl7研究显示CRT前给
9、予1个周期的AtezolizumabCRT期间联合2个周期Atezolizumab（A组）和CRT期间联合3个周期Atezolizumab（B组）均观察到T细胞克隆扩增，A组和B组ORR分别为82%和36%,1年PFS率均为72%o研究表明放化疗前免疫诱导治疗的缓解率更高13oCadonilimab（AK-104谩靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体,Wang等14的一项研究显示，不论PD-LICPS状态，AKIO4贝伐珠单抗联合粕类化疗均表现出积极的抗肿瘤活性；A-15、A-10和B-10三组的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%,疾病控制第diseasecontrolrate
10、,DCR）分别为100%、93.8%和100%oAK104-201显示在可评估的100例患者中,ORR为33.0%,12例CR,21例PR,中位PFS和OS分别为3.75个月和17.51个月。PD-L1阴性(CPS1PD-L1阳性(CPS1)患者的ORR分别为16.7%、43.8%30.6%的患者发生TRAEso研究表明Cadonilimab单药治疗R/MCC安全且耐受性良好；同时无论PD-L1状态、是否用过贝伐珠单抗，患者均可获益15。因止匕Cadonilimab被批准用于治疗既往含粕治疗失败的R/MCCo这是全球首款获批的PD-1/CTLA-4双抗，同时也是中国首款获批的原研双抗12。三、
11、治疗性疫苗人类乳头状瘤病毒(humanpapillomviruszHPV)的持续性感染是CC发生的主要原因。其中癌基因E6和E7占据重要地位,是疫苗研究的靶点。1 .活载体疫苗：包括细菌性疫苗和病毒性疫苗，前者主要以单核增生李斯特菌为载体16。ADXS11-001是其代表药物，相关的临床研究正在进行,疗效尚不确定。后者包括腺病毒、牛痘病毒等。人抗原-人乳头瘤病毒(humanantigen-humanpapillomavirus,TA-HPV)是一种以牛痘病毒为载体的疫苗。研究已证明TA-HPV在CC患者中可诱导有效的HPV特异性细胞毒性T细胞反应17o2 .肽/蛋白质疫苗：肽疫苗较其他疫苗更具
12、稳定性及安全性，且易于批量生产,但其免疫原性低。一般短肽需加入佐剂或脂质以提高免疫原性17。ISA101由HPVI6E6、E7组成的长肽疫苗11期临床试验NCT02426892)结果显示，2例CR,3例PR,其中3例(38%)在3年内疾病无进展。中位DOR为11.2个月；仅2例患者出现了34级TRAEso研究表明肽疫苗与Nivolumab联合治疗CC是安全且有效的18。Melief等19的一项U期试验评估了化疗期间接种不同剂量ISA101的临床效果，31例(43%)观察到肿瘤消退，患者对所有剂量的疫苗均有I型T细胞反应。3.DNA疫苗1GX-188E是该类药物之一。11期临床试验(NCT034
13、44376)显示，ORR和DCR分别是31.7%、48.3%,其中24例PD-L1阴性者的ORR为25%,PD-Ll阳性、HPVI6阳性、鳞癌患者缓解率更高。22例(33.8%)发生了TRAEs,3例(4.6%)为3级TRAEs,无治疗相关死亡报告。研究表明GX-188E联合Pembrolizumab治疗晚期CC是可行的20oVGX-3100亦是代表药物之一，编码HPV16/18E6和E7抗原，但当前该疫苗的研究对象主要为宫颈癌前病变，尚未报道CC相关数据。四、过继性T细胞疗法1 .肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltratingIymphocytesJILs):肿瘤标本中分离的T细胞经
14、体外培养后输回患者体内以发挥作用。Stevanovic等21于2015年首次报道了TILs治疗CC的可行性。Yin等22的一项试验评估了TlLS与NiVoIUmab的联合治疗效果结果显示ORR为25%,DCR为62.5%,PFS为6.1个月，OS为11.3个月。提示了其与其他免疫治疗联合治疗CC的可行性和有效性。2 .基因工程T细胞：以基因工程手段加工宿主T细胞，从而表达特定的肿瘤靶向T细胞受体和主要组织相容性复合侬majorhistocompatibilitycomplexzMHC)I和II的抗原特异性结合，最终以逃避机体的免疫耐受。一项HPV16+相关癌症患者使用HPV16E7靶向的工程化
15、T细胞(E7TCR-T)的I/U期临床试验(NCT02858310)正在进行，I期结果显示6例(50%)患者观察到肿瘤缩小，其中4例为抗PD-1难治性W瘤。在剂量1、2水平，未观察剂量相关毒性，在剂量3水平有1例发生肺部异常，无治疗相关死亡报道23。五、抗体-药物偶联物组织因子(tissuefactor,TF)是凝血系统的基本组成部分,研究显示致癌环境中TF上调，促进血管生成、肿瘤的进展和转移24。因TF在肿瘤细胞中高表达，故成为抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)的一个理想靶点。2021年FDA批准Tisotumabvedotin(TV)治疗化疗期间或化疗
16、后疾病进展的R/MCC患者。批准基于11期研究innovaTV2040101例接受过既往治疗的R/MCC患者进行10个月的中位随访后，ORR为24%,中位DOR为8.3个月J3%患者发生了严重的TRAEs25oInnovaTV205研究评估了TV联合Pembrolizumab作为R/MCC一线治疗的安全性和疗效。TV+Pembrolizumab一线治疗的ORR和中位DOR分别为40.6%和未达到，TV卡粕则分别为54.5%和8.6个月,二者均显示了积极的抗肿瘤活性26。免疫治疗的出现在CC的治疗史中具有重大意义，尤其ICIs的出现，但总的数据显示JQS单药治疗的ORR偏低。Keynote-826.Keynote-158均证实联合其他治疗可提高患者的ORRo目前单免+CRT、单免+血管抑制剂、单免+ADC、双免、双抗等多种联合治疗
