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1、2024国际胰腺病学协会和日本胰腺学会立场声明解读摘要胰腺癌恶性程度高，预后极差，多数病人确诊时已发生远处器官转移，例如肝脏和腹膜转移。远处转移不可切除胰腺癌的标准治疗方式为化疗，但总体预后仍较差。随着化疗的突破性进展，近年来预后逐渐改善，部分病人的转移灶明显缩小或消失。面对新的临床问题，临床上逐渐开始尝试将寡转移灶与原发肿瘤联合切除，亦或在一段期间的抗癌治疗获得良好反应后同步行原发肿瘤和转移灶切除。2022年7月6日，外科治疗转移性胰腺癌的国际共识会议在日本京都举办的第26届国际胰腺病学协会会议暨第53届日本胰腺学会年会期间召开。该共识会议总结了转移性胰腺癌的标准治疗方式、手术指征、手术时机
2、、转化手术临床疗效、复发模式及术后辅助化疗作用等，最终旨在揭示转移性胰腺癌手术治疗的现状，并为将来的临床试验和指南制定提供依据。手术治疗被认为是根治胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinomazPDAC)的唯一有效方式。但在初诊时，往往仅有20%的PDAC病人有手术根治机会。而20%30%的PDAC病人初诊时即为不可切除的转移性PDAqUnresectablemetastaticPDACzR-MPDAC)(如转移至肝脏、腹膜、肺和胸膜、骨骼和肾上腺等此外，即使在术前评估为可手术切除的PDAC病人中，有14%30%病人在行开放手术或腹腔镜分期探查时发现已有腹腔转移(
3、如肝转移或腹膜种植转移)，然而术前影像学检查并无任何征象，这也被称为隐匿性转移。随着多种药物治疗的进展，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，部分远处转移可能得到很好的控制，很多胰腺肿瘤多学科团队开始尝试将手术应用到UR-MPDAC的综合治疗体系中。目前，对合并肝转移或腹腔种植的同步手术切除指征仍无明确的指南和共识。2022年7月6日，第26届国际胰腺病学协会(InternationalAssociationofPancreatology,IAP)会议暨第53届日本胰腺学会(JapanPancreasSociety,JPS)年会在日本京都召开。由Sohei等牵头的专家委员会在此次会议期间召开了外科治
4、疗转移性胰腺癌的国际共识会议，围绕如下议题，开展了专题讨论，并形成了立场声明：(1)不可切除的转移性胰腺癌的标准治疗方式。(2)初期不可切除的转移性胰腺癌手术指征。(3)初期不可切除的转移性胰腺癌手术治疗的合适时机。(4)初期不可切除的转移，性胰腺癌手术治疗的临床疗效。(5)初期不可切除的转移性胰腺癌手术切除后的复发模式。(6)初期不可切除的转移性胰腺癌手术切除后辅助化疗的作用。本立场声明的最终目的在于揭示转移性PDAC手术治疗的现状以及为将来的临床试验和指南制定提供基础。1 不可切除的转移性胰腺癌的标准治疗方式目前UR-MPDAC的标准治疗方式为全身化疗，包括亚叶酸钙、5-氟尿口密咤、伊立替
5、康、奥沙利粕(folfirinox)方案和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(GnP)方案。一项DI期临床试验结果表明，folfirinox方案治疗UR-MPDAC,其中位总体生存期(OVeraIlsurvival,0S)11.1个月,显著优于吉西他滨单药组6.8个月(P0.01),folfirinox方案的无疾病进展生存期(progression-freesurvival,PFS)也同样显著延长(6.4个月vs.3.3个月，P0.001)1o另一项临床研究结果显示，GnP方案治疗UR-MPDAC的中位OS和PFS分别为8.5个月和5.5个月，显著优于吉西他滨单药组6.7个月和3.7个月(均P0.
6、001)2o此外，2019年，奥拉帕尼作为一种针对参与DNA修复的多聚ADP-核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)的抑制性药物，其维持治疗被批准应用于具有BRCA1/2基因突变的UR-MPDAC30一项国际、随机、开放标签的In期试验(NAPOLI-I试验)结果表明，伊立替康脂质体联合5-氟尿喀陡/亚叶酸钙作为吉西他滨化疗后UR-MPDAC病人的二线治疗的中位OS和PFS均优于5-氟尿Il密咤/亚叶酸钙方氯中位OS:6.1个月vs.4.2个月，P=0.012;中位PFS:3.1个月vs.1.5个月，P=0.0001)40而在今年的美国肿瘤学年会上，Wainb
7、erg等5报告了NAP0LI-3试验的最新研究结果,表明伊立替康脂质体联合5-氟尿嚓陡/亚叶酸钙和奥沙利的(Nalifirox)作为r-mpdac病人一线治疗的优势,Naufirox组的中位OS为11.1个月，而gp组的为9.2个月(P=0.04X2 初期不可切除的转移性胰腺癌手术指征目前，对于转移性PDAC行同步原发灶联合肝转移灶切除，现有临床实践的手术指征为：(1)肝脏病灶归类为寡转移或影像学上无法识别的隐匿性转移。（2）无肝外远处转移。（3）手术风险可控下，原发灶可以达到RO切除。（4）病人体能状况较好6-9Jo然而，当前另一种选择方式为转化手术，即化疗优先的方法，指病人经过一定时间的多
8、学科综合治疗，在远处转移灶消失或影像学检查显示明显缩小后，切除原发及转移灶10oSatoi等10提出，对于UR-MPDAC转化手术的适应证为：转移灶在CT影像上消失，腹腔镜或开腹探查时未见（隐匿性）转移灶，原发肿瘤维持或缩小到交界可切除或可切除，肿瘤标记物水平降低，体能状况良好。Ushida等11则将UR-MPDAC的转化手术指征定义为：血清CA19-9水平在正常范围内，影像学检查结果显示肿瘤缩小，无进展生存期8个月及以上,以及转移灶消失。此外，Hank等12将转化手术指征定义为：根据实体瘤疗效评价（responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST）
9、标准评价原发灶为疾病稳定或好转，转移灶为部分应答或更好,以及肿瘤标记物水平降低。最佳手术指征的确定有待于更多的临床研究结果。3 初期不可切除的转移性胰腺癌手术治疗的合适时机既往研究中，化疗很少应用于同步原发灶和肝转移灶手术切除前。Nagai等13最新研究结果发现，对同步行肝转移灶切除的病人，多因素分析结果显示术前化疗能够显著延长生存期，而与肝转移灶数量和肝手术方式均无关。因此，当计划同步胰腺切除术联合肝切除术治疗PDAC合并肝脏寡转移时，不建议手术优先的方法，而是建议术前接受一段时间的全身化疗。在UR-MPDAC病人中，文献14-15研究结果表明，从初始治疗到转化手术的中位数时间分别为13.3
10、个月和9.0个月。文献11-12研究结果表明，89个月甚至更长时间的全身化疗是不可切除PDAC和UR-MPDAC病人的重要预后因素11-120对于没有转移的局部进展期PDAC,2023年版NCCN指南建议诱导化疗46个月后再行放化疗或立体定向全身放疗,但指南并没有指出UR-MPDAC的诱导化疗期限。既往研究结果报道称UR-MPDAC病人诱导化疗的时间至少长于89个月来明确疾病进展情况,这将带来更好的预后11-12,14-16o然而，目前的研究均为非前瞻性随机对照研究，存在数据偏倚的可能（即病人选择的偏倚），那些肿瘤生物学行为较好或体能较好的病人，接受了更长时间的化疗，获得了更长的生存期。4 初
11、期不可切除的转移性胰腺癌手术治疗的临床疗效近期系列研究报道描述了UR-MPDAC病人接受转化手术后乐观的研究结果。一些研究结果显示，UR-MPDAC病人能够接受转化手术的比例仅占4.2%7.5%11,14-15oNagai等13特别指出,在接受系统化疗后择期同步切除隐匿，性肝转移灶和原发灶的病人预后较好，其从诊断开始的中位OS为38.1个月，从完成手术开始的中位OS为24.1个月，均显著优于直接同步手术切除隐匿性肝转移灶和原发灶的病人，其分别为13.1个月和12.3个月。与此同时还发现，系统化疗后择期同步切除隐匿性肝转移灶和原发灶的病人中位OS仅为8.7个月和3.7个月。据报道，初期合并肝转移
12、病人能够接受转化手术的比例为2.0%8.8%,其化疗开始后的中位OS为34.156.0个月，转化手术后的中位OS为24.446.0个月17-18o因此,转化手术（化疗优先）比直接同步切除原发肿瘤和肝转移灶（手术优先）的中位生存明显更好。同样，一些仅限于腹膜播散转移病人的研究报道显示，手术优先方式的中位OS仅为5.312.9个月9,19oSatoi等20报告了静脉和腹腔注射紫杉醇联合口服替吉奥（S-I）治疗经腹腔镜或开放手术分期诊断为隐匿性腹膜播散转移的PDAC病人的11期临床试验结果，结果显示，24%的病人在腹膜播散转移消失后进行了转化手术，其从初始治疗开始的中位OS为27.8个月，显著优于未
13、行手术治疗的病人（14.2个月，P=0.00382022年，日本腹膜恶性肿瘤研究小组对于腹膜播散转移的PDAC形成了相关临床实践共识，该共识指出，若对多模式治疗反应良好的腹膜播散转移病人，如果病人的腹膜播散在宏观和显微镜下均无法检测到，则行转化手术治疗（弱推荐,证据级别C级，一致性比例为100%）;若对于可切除性或交界可切除性PDAC合并有显微镜下腹膜播散转移的病人，不应先行手术治疗（弱推荐，证据级别C级，一致性比例为100%）21o5 初期不可切除的转移性胰腺癌手术切除后复发模式如果PDAC早期复发，无论作为手术或化疗优先方法的原发肿瘤和转移灶同步切除可能均无法获得良好的预后。有研究报道，手
14、术同步切除初期出现肝转移的UR-MPDAC后，手术优先方式的无病生存期（disease-freesurvival,DFS）4.06.1个月8,13,而化疗优先方式的DFS为8.6-27.0个月17-18,22-23oNagai等13报告，肝脏仍是PDAC肝转移切除术后最常见的复发部位56%工而Yamada第16服告PDAC腹膜播散转移转化手术后的DFS为9.2个月，腹膜播散转移仍是术后最常见的复发类型（50%1Mataki等14报告UR-MPDAC转化手术后的复发率为63.6%,其中85.7%为远处转移，其中一半发生于手术前相同部位。目前,选择转化手术的病人通常对化疗有良好反应，即使术后复发,
15、化疗可能仍能够延长生存期。但是，如果转化手术后早期在术前同一部位复发，这似乎会与直接影响生存预后。如果这个问题不解决，手术切除UR-MPDAC并不能真正改善预后。因此仍需要进一步努力来提高UR-MPDAC病人转化手术后的无病生存率。6 初期不可切除的转移性胰腺癌手术切除后辅助化疗的作用正如上所述，UR-MPDAC手术切除后复发率较高，但术后辅助治疗的意义尚不清楚。目前，肝转移性PDAC病人手术切除后，46%100%的病人接受辅助治疗7-8,13,17-19,22-23oNagai等13研究结果表明，术后辅助治疗对于伴有肝转移的UR-MPDAC手术切除后的中位OS并无影响。Mataki等14则总
16、结了病人不接受术后辅助化疗的原因主要为体力状况较差、围手术期并发症严重、年龄较大、病人无意愿。然而，Yanagimoto等15研究结果表明,术后辅助治疗是UR-MPDAC转化手术后总体生存和早期复发的独立预测因子。此外，Hank等12研究结果表明，接受UR-MPDAC转化手术并接受辅助治疗的病人，其中位OS为29.0个月，而未接受辅助治疗的病人为14.8个月，术后辅助治疗是OS的独立预测因子。目前，对于UR-MPDAC术后辅助治疗的合适方案仍不清楚，同时是否使用指南推荐的方案作为术后辅助治疗或再次使用术前对远处转移有效的方案作为辅助治疗更好，未来需要进行更多临床研究。7 结语胰腺外科专家在此立场声明中分析了初诊为原发性PDAC合并远处转移病人行手术切除的现状和未来研究的重点。目前，即使在国际知名的专业胰腺肿瘤中心,手术治疗UR-MP
