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1、2024肾小球遗传性疾病的概述和分类术语定义 二代测序(Next-generationsequencing,NGS):各种高通量技术，一次测序基因组或全基因组的区域，而不是一条DNA链 单核甘酸多态性(Singlenucleotidepolymorphism,SNP):在人群中1%的特定位置观察到常见的单核甘酸变化 罕见变异：频率小于1%时观察到单核苜酸变化全外显子组测序(WholeExomeSequencing,WES):编码蛋白质的基因组测序区域分类遗传模式或遗传学常染色体显性遗传：缺陷基因呈显性表达，一个等位基因异常就能导致发病；子女发病的概率相同，都有50%的发病可能性。基因的作用可受
2、环境和其他基因的影响而改变其表型的表达（表现度）。常染色体隐性遗传：一对等位基因均有致病性变异时才发病，当父母双方均为致病基因携带者时，子女有25%的概率患病,50%的概率为携带者。X连锁显性或隐性X连锁隐性遗传：致病基因在X染色体上。女性有两条X染色体，当女性一条X染色体只携带一个致病变异时，因为另一条X染色体上没有致病性变异，不会得病，只是携带者。男性只有一条X染色体，所以只需携带一个致病变异，就会发病。X连锁显性遗传:当致病基因位于X染色体上,且为显性,杂合时即发病。交叉遗传，男性患者的女儿全部患病，儿子都正常；女性患者的子女，将有1/2发病。临床表现肾病综合征或重度蛋白尿具有发展类固醇
3、抵抗性肾病综合征（SRNS）,FSGS风险的基因肾病综合征与IgA肾病，Alport综合征，薄基底膜肾病有关的基因综合征AlPort综合征（眼睛、耳朵和肾脏受到影响）治疗反应类固醇抵抗通常先天性肾病综合征足细胞基因之一的突变非常罕见类固醇反应解剖学或生理学原发性肾小球足细胞（FSGS,SRNS的许多原因）-细胞外基质/GBM-狭缝隔膜相互作用蛋白-细胞骨架-细胞信号传导-线粒体功能一核酸调控（DNA/RNA）-溶酶体GBM:AIPOrt综合征，薄基底膜疾病系膜（IgA肾病）内皮（血栓性微血管病：aHUS）继发性肾小球（尿路缺陷而非肾小球缺陷）先天性梗阻性或反流性肾病先天性肾脏和尿路异常（CAK
4、UT）基因影响肾小球的全身性疾病1型糖尿病中的糖尿病肾病2型糖尿病中的糖尿病肾病法布里病，系统性血管炎（狼疮，ANCA相关性血管炎）脂蛋白肾小球病原发性肾小球遗传病足细胞功能通常会导致类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）由于NPHS1、NPHS2xWT1、PLCEl的突变，近70%的SRN出现在生命的前3个月裂隙隔膜（NPHS1足细胞-足细胞或足细胞-GBM相互作用（PLCE1）或线粒体功能（COQ2）中重要基因的突变GBM功能AIPort综合征，薄基底膜疾病足细胞可能异常表达编码层粘连蛋白或胶原蛋白4c&4、5链的基因，从而破坏GBM结构的完整性并支持血管网络(LAMB2,COL4A3)缺陷可
5、能由于内质网中异常多肽的积累而导致内质网应激增加系膜功能IgA肾病IGAN1中可能的致病突变由于IgA的致突变性增加和O-糖基化缺陷,抗IgAIgG抗体增加毛细血管功能aHUS,血栓性微血管病约50%是由补体系统的各种遗传缺陷引起的，包括CFH,CF1,ADAMTS13,THBD,MCP(CD46)fCFB,C3,DGKE,CFHR1-5补体系统失调继发性肾小球遗传病尿路缺陷可导致肾小球功能障碍导致先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT）,特别是阻塞或反流的基因可以表现为FSGS（PK3A,R0B02）具有肾小球遗传风险的全身性疾病 糖尿病肾病：SLC12A3（日本人中）,ELM01JCF7L2,
6、AFF3fSORBS1,HS6ST1,RAB38（2型）；FRMD3、CARS、PVT1、MYH9、APOL1、LlMK2、SFH（1型）脂蛋白肾小球病：APOE 法布里病：GLA 糖原贮积病：G6PC病理学模式 FSGS许多基因缺陷可以表现出FSGS（CAKUT中的NPHSlzCOL4A3,UPKin,例如反流） 增厚的GBM:见于糖尿病肾病（ELM01）,Alport综合征（COL4A3）薄基底膜：AlPOrt或薄基底膜疾病中COL4A3,C0L4A4、C0L4A5的突变可显示薄基底膜（250nm） 肾小球囊肿：见于HNFlB(MODYPKD1xPKD2(ADPKDPKHD1(ARPKD)
7、突变系膜细胞增生或硬化IgA肾病(IGANl),C3肾小球病(CFH,C3,CF1)SRNS(PLCE1,WT1,LAMB2) 血栓性微血管病aHUS:DGKE,CFH,CF1,FC3, 血栓性血小板减少性紫瘢(TTP):ADAMTS13脂蛋白肾小球病：APOE临床意义临床危险因素在非裔美国人中存在2种Gl或G2AP0L1风险变体（任何组合：G1G1或G2G2或G1G2）都有发展FSGS的风险在CKD患者中，AP0L1风险基因型在22%的肾小球病、48%的FSGSx23%的高血压肾病和24%的不明原因肾病中发现约29%的非洲CKD患者和7%的西班牙裔CKD患者携带AP0L1风险基因型NPHS1
8、xNPHS2、WT1、PLCE1的突变在0-3个月大的蛋白尿儿童中识别出70%的SRNS,在晚发儿童中识别出约20%先天性肾病综合征相关基因的致病突变可导致对类固醇治疗的抵抗力同种异体移植物移植后FSGS的复发与CNDP1,GCK1,CHN2CPVLxCARS和MYO16IRS2xFRMD3,CARS,GABRR1,UMOD中的SNP相关的糖尿病肾病易感性诊断方式非洲患者或捐赠者的Gl或G2AP0L1风险等位基因状态TaqMan分析（特别是如果患者人数众多）桑格测序已知或临床公认瞬E除Alport综合征或薄基底膜肾病针对COL4A3、4、5的Panel-PCR扩增然后NGST吏用诱饵然后使用N
9、GS进行有针对性的捕获4卜显子缺失的多重连接依赖探针扩增（MLPA）-WES揭示了约38%的Alport或薄基底膜疾病患者的COL4A3x4、5诊断变异，其余表现为FSGS模式（16%）,未明确的肾小球病（22%）,先天性肾病（4%）,高血压肾病（3%）和不明原因的肾病（15%）SRNS50多个足细胞基因（可扩展）的panelz用于捕获或基于扩增子的NGS活检上的FSGS模式无其他先天性肾脏缺陷的蛋白尿T十对SRNS,Alport基因的panel具有其他先天性缺陷的蛋白尿T十对外显子组NGS的SRNSpaneIz带有CAKUT或纤毛病或肾结石基因的AlPOrt-可扩展，最多100O个基因血尿（
10、肾小球起源）Alport综合征panelaHSTTP基于扩增子或基于外显子组的NGS补体系统相关基因的panel对于新基因和非典型病例如果不能用全外显子组或基因组测序以上的任何基因来解释，则倾向于同时分析父母和功能证明显微镜一般特征FSGS 肾小球囊肿 GBM异常系膜增厚或增生 血栓足细胞遗传性疾病的细胞生物学分类非典型AIPOrt中的FSGS一名50岁白人女性的活检显示FSGSo她有复发性尿路感染，肾积水和3+蛋白尿的病史5年，最初对类固醇有部分反应。没有血尿或肾脏疾病家族史。靶向外显子组测序证实FSGS患者的COL4A3突变同一患者的靶向外显子组测序揭示了2个COL4A3突变。COL4A3.G695R是一种从头突变，两种突变的存在似乎都是原因。
