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1、2024肥胖环境中的免疫细胞INKTAutoimmunityReviews脂肪组织(AT)包括内脏脂肪组织(VAT)和皮下脂肪组织(SAT),是炎症细胞因子的产生来源。AT对炎症和适应性免疫功能均有影响。肥胖会导致促炎免疫细胞(包括巨噬细胞和淋巴细胞)在内脏脂肪组织中积累，这些细胞具有高水平的营养代谢，从而驱动低度炎症，促进代谢疾病。脂肪组织中的免疫细胞B细胞及其抗体主要是致病性IgG抗体的产生。饮食诱导的肥胖小鼠的VAT能观察到B淋巴细胞浸润，产生致病性IgG抗体。这种脂肪细胞特异性IgG抗体的分泌来自肥胖AT中正在进行的脂肪细胞死亡过程，诱导B细胞慢性刺激的自身抗原的释放。这一过程无需外源
2、性刺激即可发生。产生的IgG大多集中于VAT的冠状结构区域，由大的单核和多核巨噬细胞以及垂死的脂肪细胞组成，可能参与垂死脂肪细胞的清除。人体中这种B细胞分泌的致病性IgG表达GOSR1、BTK.GFAP和HSP60,前三者与其胰岛素抵抗密切相关，多在细胞内，广泛表达。APC垂死的脂肪细胞会引起针对AT细胞表达的自身抗原的体液反应。脂肪细胞表达抗原呈递细胞（APC的典型标志物,如CD1dfflMHCIIe根据自身抗体的抗原特异性进行表征，然后根据抗原的细胞位置（近一半是细胞质）和抗原参与的生物学过程（主要是代谢过程）进行分类。DC:是肥胖小鼠和人体AT中积累的主要APC,诱导Th17细胞分化。相
3、比正常DC,肥胖组织中DC表达CD40、CD80.CD86和MHC的水平均偏低。缺乏CD40和体重增加、胰岛素抵抗程度有关。止匕外，传统的ATDC还表达CD11c+CD64-z并依赖CCR7在高脂饮食环境中增殖和积累。巨噬细胞：CD40是DC和巨噬细胞共同表达的一个影响因素，但是在这两种APC中的水平却截然相反。小鼠模型显示ObeSityAT中的巨噬细胞高表达CD40。敲除小鼠CD40基因后，巨噬细胞膜上的MHCII和CD86表达减少，但却与胰岛素敏感性的改善无关。这也解释了CD40为什么在AT炎症中有相反的作用。T细胞AT中T细胞表达更多的IFN+和GZMB+,能在TCR信号激活时产生更多的
4、炎症介质。CD4+T细胞能够调控肥胖相关代谢异常，是通过一种不涉及Treg细胞或IL-IO而是Th2细胞的机制，来解决脂肪细胞肥大造成的内脏脂肪和胰岛素敏感性等代谢障碍问题。AT中的T细胞亚群比例也和正常组织不同。例如，SAT中幼稚T细胞比例减少,VAT中则增加了效应T细胞和记忆T细胞亚群。Th1/Treg:肥胖AT中整体Treg比例偏低。Thl/Treg比值受到STAT3信号通路的影响。VAT中Teg比例低于SAT,同时Thl细胞则比SAT中的更丰富。高脂饮食可增加VAT中的Thl比例也就从而增加ThVTreg比值，BMI与VAT中的Treg数值呈负相关。CD8+记忆T细胞：SAT中还存在一
5、组特殊的CD8记忆T细胞，高表达金属硫蛋白基因（MTIE、MT1FxMTIG、MT1X和MT2A）o该亚群能够增加T细胞上IL-2受体的表达,同时抑制T细胞向细胞毒性淋巴细胞分化，从而导致幼稚T细胞比例反而增加，细胞毒性效应T细胞表型则减少。Thl7细胞通过产生IL-17促进前脂肪细胞分化和促炎细胞因子产生，造成AT炎症。在VAT中，IL-17通过TBK1介导增加Thl细胞、减少Th2细胞和M2巨噬细胞数量。iNKT细胞iNKT能够识别表达于M2巨噬细胞和脂肪细胞上由CDId提呈的脂类抗原，对肥胖体重和糖代谢的作用是复杂的。在肥胖的人类和小鼠的AT中观察到，iNKT被耗尽,与促炎巨噬细胞渗透平
6、行增加，并在体重减轻后恢复。积极作用：脂肪滞留的iNKT在肝脏和脾中产生较少的IFN-,而产生较多的IL-4和IL-10。阻断IL-4和IL-IO的分泌会减弱iNKT激活对改善胰岛素抵抗的作用,但对减轻体重的作用保持不变。iNKT对体重和糖代谢的积极作用包含成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的分泌，进而通过上调解偶联蛋白I(UCPl)的表达而诱导白色脂肪组织(WAT)的褐化，以及通过产生IL-2和IL-Io而通过Treg和募集以及M2巨噬细胞的极化。负面作用：在另一些小鼠实验中却观察到，肥胖小鼠的AT中iNKT增加，高脂饮食诱导iNKT分泌促炎细胞因子，但不诱导抗炎细胞因子。NK细胞饮食诱
7、导的肥胖小鼠VAT中NK细胞和NK细胞产生的IFN-Y水平均高于瘦小鼠，这是由于肥胖诱导的脂肪细胞表面NK细胞配体上调所致。NK细胞和IFN-Y反过来促进巨噬细胞向促炎M1表型中分化和影响胰岛素抵抗。巨噬细胞在肥胖期间巨噬细胞被招募到VAT和SAT,并且它们的数量与脂肪细胞大小和体重相关。巨噬细胞的浸润与脂肪细胞的脂解和多核巨细胞的形成有关。在与体重增加相关的前100个基因中，有30个基因编码巨噬细胞相关蛋白。瘦小鼠AT中的巨噬细胞主要由M2极化细胞组成;相反，在饮食诱导的肥胖小鼠中，M1M2比率增加。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞其主要作用是影响巨噬细胞招募和浸润。中性粒细胞通过CD11
8、b和ICAM-1与脂肪细胞相互作用。嗜酸性粒细胞也在AT的巨噬细胞募集中发挥重要作用，作为IL4的主要来源激活巨噬细胞,诱导其向M2表型分化。肥大细胞通过分泌IL-6和IFN丫来促进AT中的炎症、细胞凋亡和血管生成，从而导致肥胖和糖耐量减低。肥胖的人类和小鼠的肥大细胞数量比瘦的人更多。肥大细胞膜稳定剂能够改善肥胖小鼠的体重和胰岛素敏感性。AutoimmunityReviews参考文献：1.NicolaSuscafPatriziaLeonezMarcellaPretezSusannaCozziozVitoRacaneIIizAdiposefailurethroughadipocyteoverloadandautoimmunityzAutoimmunityReviewszVoIume23,Issue3z2024f103502,ISSN1568-9972,https:doi.org/10.1016j.autrev.2023.103502.2.ShaikhzS.R.zBeck,M.A.zAlwarawrahzY.etal.Emergingmechanismsofobesity-associatedimmunedysfunction.NatRevEndocrinol(2023).https:/doi.Org/10.1038s41574-023-00932-2
