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1、2024非酒精性脂肪性肝病与肝移植临床研究进展摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）目前已成为全球肝脏相关死亡率和发病率增长最快的疾病，目前已发现几种常见基因变异与NAFLD密切相关。文章将从NAFLD的流行病学、遗传因素以及NAFLD相关的肝移植3个方面进行重点介绍，以帮助临床医生更早地识别NAFLD遗传易感因素，从而避免非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及肝衰竭的发生，对于减少肝移植的治疗具有重要的临床意义。关键词：非酒精性脂肪性肝病；流行病；遗传；肝移植非酒精性0旨肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）的特征是肝脏脂肪过度堆积，5%的肝细胞存在脂肪
2、变性。NAFLD的诊断需要排除过量饮酒（男性30g/d,女性20g/d）以及其他原因所致的慢性肝病从组织学上分为非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver,NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）1-2o其中NASH可以发展为进行性肝损伤，进而发展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）l对人类健康危害较大。NAFLD目前已成为全球肝脏相关死亡率和发病率增长最快的疾病，其导致的慢性肝脏疾病患者死亡率逐年增加4。NAFLD的全球患病率为32.4%,男性患病率（39.7%）高于女性（25
3、.6%我国的NAFLD患病率为32.5%,超过了全球患病率。2017年全球肝细胞癌和肝硬化死亡患者中NAFLD的占比分别为8%和9%4oNAFLD是一种多系统累及的代谢性肝病，NAFLD患者主要死亡原因依次是：心血管疾病、肝外恶性肿瘤、2型糖尿病以及慢性肾病和肝病相关并发症6。一项研究对2016年至2030年间中国等8个国家的NAFLD疾病负担进行建模,如果肥胖和糖尿病在未来趋于平稳，2016年至2030年期间NAFLD病例总数将平稳上升（0-30%）7oNAFLD的发病机制复杂，遗传因素、代谢和环境因素协同作用，促进肝细胞脂肪堆积，继而导致炎症和纤维化。多种致病因素以平行或（和）某种方式协同
4、作用于遗传易感对象,导致NAFLD。部分患者会发展成NAFL,从而发展为NASH,而另一些患者会直接出现炎症和纤维化,且进展较快。小于5%的NAFLD患者死于肝脏相关原因，这种个体差异的原因目前还不完全清楚，可能是由于遗传和表观遗传因素的影响8。1、NAFLD的遗传因素肝细胞的代谢途径受遗传因素影响较大，目前已发现至少有5种常见变异与NAFLD相关即PNPLA3、TM6SF2、GcKR、MBoAT7、HSD17B139o上述基因在脂滴中的脂类重塑、肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌和脂肪合成（DNL）中发挥作用，对NAFLDxNASH和HCC的发生有较大的影响。每个基因位点突变能够使NAFL
5、D的发生率增加近2倍，NASH和肝癌的发生率增加近3倍。其中PNPLA3rs738409变异对NAFLD遗传易感性的影响最大,PNPLA3I148M变异与肝脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化密切相关10o1.1 PNPLA3含patatin样磷脂酶结构域蛋白3(patatin-likephospholipasedomaincontaining3zPNPLA3)又称脂联素,由PNPLA3基因(即钙非依赖性磷脂酶A2)编码,是含有481个氨基酸的atatin样磷脂酶结构域家族的成员11。野生型的PNPLA3作为脂滴上的脂肪酶，参与甘油三酯、磷脂的重塑和视黄酸酯的释放口2。PNPLA3的rs73
6、8409变体导致氨基酸残基148处的异亮氨酸被甲硫氨酸取代，I148M替换导致酶活性功能丧失,从而诱发脂肪变性并增加对肝毒素的易感性引。在美国人群中，存在PNPLA3I148M的NAFLD患者和较高的肝脏脂肪变性和纤维化以及肝脏疾病死亡率的升高密切相关14。PNPLA3I148M突变破坏了PNPLA3的泛素化和蛋白酶体降解，导致PNPLA3I148M在肝脂滴上积聚和甘油三酯动员障碍，脂解和自噬减少，从而导致NAFLD12o1.2 TM6SF2跨膜6超家族成员2(transmembrane6superfamilymember2lTM6SF2)是一种多聚体膜蛋白，正常情况下促进VLDL的分泌。TM
7、6SF2是编码351个氨基酸的蛋白质，具有710个预测的跨膜结构域。与肝甘油三酯含量(hepatictriglyceridecontent,HTGC)相关的是RGIu167Lys的TM6SF2变异体，它是由于编码核甘酸499的腺瞟岭-鸟瞟岭替换，导致赖氨酸取代第167位的谷氨酸(c.499AG;p.Glu167Lys)15-16oPGlu167Lys的TM6SF2变异体还与血清丙氨酸转氨酶(alaninetransaminase,ALT)水平显著升高有关12oTM6SF2作用于滑面内质网，促进VLDL的分泌，从而预防FLDo肝脏特异性TM6SF2缺失可减少VLDL的分泌，促进肝脏脂肪变性、纤维
8、化和肝细胞癌的发生及发展17-18。一项对206例人肝脏样本基因表达的研究发现TM6SF2siRNA抑制可以减少富含甘油三酯的脂蛋白(TGrichlipoproteins,TRLs)的分泌以及增加细胞内甘油三酯浓度和脂滴含量15,而TM6SF2过表达则减少了肝细胞脂肪变性。一项多种族研究证实了TM6SF2基因rs58542926SNP与儿童非酒精性脂肪性肝病相关，但可能对心血管疾病具有保护作用19。一项基础研究利用Tm6sf2-/-大鼠建立了脂肪肝动物模型,研究发现Tm6sf2-大鼠脂肪肝模型具有和人类脂肪肝患者TM6SF2缺乏相同的基本特征：肝脏中存在TG沉积及血液中脂质水平降低。Tm6sf
9、2-大鼠的HTGC和血浆胆固醇水平比野生型大鼠高6倍。Tm6sf2-大鼠饮食和肝脏中的甘油三酯进入血液的含量显著降低17。这些数据表明TM6SF2是正常VLDL分泌所必需的，并且TM6SF2功能受损会导致NAFLD16o1.3 GCKRGCKR基因编码葡糖激酶调节蛋白GKRP,主要在肝脏细胞核表达20。GCKR基因常见的变异rs1260326,编码P446Lz最有可能和NAFLD相关21。Ford等22研究表明GCKR-P446L基因变异易导致P446L小鼠胆固醇升高和血糖下降，但不影响甘油三酯。P446L变体影响GCKR对葡萄糖激酶负向调节果糖-6-磷酸反应的能力,从而激活肝脏葡萄糖摄取,导
10、致循环中空腹血糖和胰岛素水平下降。但丙二酰CoA的生成增加，丙二酰CoA可作为脂肪生成的底物并阻止脂肪酸氧化，从而有利于肝脏脂肪积累23。1.4 HSD17B13173羟基类固醇脱氢酶13(HSD17B13)是一种脂滴相关蛋白，主要在肝脏表达,并且其水平在NAFLD患者的肝脏中显著上调24。有研究发现，HSDI7B13的功能缺失变异可以降低慢性肝病和从脂肪变性进展为脂肪性肝炎的风险25。Su等26研究发现HSD17B13的33个丝氨酸是蛋白激酶A(PKA)的靶点，它的磷酸化通过促进其与脂滴上的脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的相互作用来促进脂解。Ser33到Ala的靶向突变(S33A)通过减少C
11、GI58介导的ATGL激活来减少培养肝细胞中ATGL依赖的脂解作用。携带HSD17B13S33A突变的转基因敲入小鼠(HSD17B1333A/A)可自发发生肝脂肪变性,并伴有脂肪分解减少和炎症增加。此外zHSD17B1333AA小鼠更容易患高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎。多项研究表明，HSDl7B13基因的rs72613567变异与血清ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平降低有关，从而减少NAFLD的发生25,27。一项病例对照研究证实，HSD17B13的rs72613567变异对NAFLD有保护作用28。HSD17B13的失活突变可以保护人类免受NAFLD和酒精相关的肝损伤、纤维化、肝
12、硬化和肝细胞癌的影响(基因37%然而，一项动物研究的数据表明,HSD17B13功能丧失突变体对人类NAFLD的保护作用并未在小鼠中体现29。研究表明，rs72613567变异与患NAFLD的几率降低相关，携带rs72613567A-INS等位基因的NAFLD患者肝脏HSDI7B13蛋白表达显著降低27。研究表明HSDI7B13的表达是以SREBPIC为依赖方式上调的，并且其过度表达可导致脂质过度堆积,伴随SREBPlC转录活性的增加。HSD17B13不仅是SREBP-1c的直接靶标，还是促进SREBP-1c成熟的潜在介质。这说明HSD17B13和SREBP1c在NAFLD之间存在恶性循环26,
13、30。1.5 MBOAT7膜结合O-酰基转移酶结构域7(membraneboundO-acyltransferasedomaincontaining7,MBOAT7)是一个具有6个跨膜结构域的多跨膜蛋白31。一篇荟萃分析证实MBOAT7基因附近的rs641738CT是欧洲人后裔中NAFLD存在和严重程度的危险因素。这意味着针对MBOAT7设计的药物可能对治疗NAFLD有用32。Thangapandi等33构建的肝细胞MBOAT7特异性缺失(MboatYRNAHeP)小鼠在10周后表现出自发性脂肪变性，其特征是肝脏胆固醇酯含量增加。在人类非酒精性脂肪肝队列研究中，MBOAT7rs641738CT
14、与纤维化相关。HeISIey等34研究表明，在高脂饮食的背景下，小鼠体内Mboat7的丢失可以促进NAFLD的进展。Mboat7的功能丧失与其底物溶血磷脂酰肌醇（LPI）脂类的积累有关。Mboat7突变的患者可能容易发生纤维化,但却没有明显的肝脏炎症33。2、肝移植根据2023年肝移植最新报告显示2021年全球进行了34694例肝移植，比2020年增加了6.5%,比2015年增加了20%35.在全球范围内，因NAFLD相关并发症而进行肝移植的比例正在迅速增加,预计在未来10年内将成为许多国家最常见的肝移植适应证。NASH的肝移植比例在美国从2004年的2.5%上升到2019年的20.4%;在欧
15、洲从2002年的1.2%上升到2016年的8.4%;在日本从2007年的2%上升到2017年的11.5%35-38o根据20022016年的美国器官共享网络数据，NASH相关肝硬化3年的死亡或恶化累积发病率为29%,5年累积肝移植率54%39025%死亡率发生时间为3.5个月，25%移植失败率发生时间为2个月40。NASH患者肝移植后1年和3年的总生存率分别为90.2%和84.4%360在无HCC的受者中，感染和心脑血管并发症是NASH患者移植后死亡的两大主要原因。而在伴发HCC的患者中，死亡的原因主要是复发HCCx感染和肝外实体器官（非HCC）恶性肿瘤。无HCC的NASH肝移植患者移植后的存
16、活率与受者的一些特征（年龄、性别、血型、体质指数、MELD）和供体（血型）特征有关37。NASH患者移植后最常见的死亡原因是心血管相关疾病41移植肝脏发生脂肪变性的独立危险因素包括供者存在PNPLA3C.444G等位基因、TM6SF2c.499A等位基因、移植后体重指数、糖尿病和血清甘油三酯。术后体重指数、高脂血症和饮酒史是术后NAFLD或NASH最一致的预测因素。肝移植术后NAFLD的发生率也非常高，5年发生率为78%42o3、总结和展望近年来，随着我国肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的患病率不断上升，NAFLD和NASH的患病率也逐年增加，成为了巨大且日益严重的公共卫生问题。此外，由于PNPLA3等上述基因变异导致的NAFLD易发展为肝衰竭且最终需要肝移植治疗，因
