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1、2025肝癌早期诊断指标解读原发性肝癌(primaryhepaticcarcinoma,PHC)发病率居全球常见恶性肿瘤第6位。我国原发性肝癌近5年的年均发病数约为42.3万例，占全球42.5%1o尽管我国肝癌的诊疗效果近年来取得较大进步，但患者总体5年生存率提升不显著，仅为14.1%2-3一肝细胞肝癌(HCC)f约占75%85%PHC分为-肝内胆菅癌(ICC),约占10%15%-混合型肝细胞癌胆管癌(cHCC-CCA)我国肝癌患者5年生存率低的关键原因在于高危人群的预警和筛查不足4,以及居民对肝癌早期筛查的认知水平偏低，导致早期诊断率偏低，若能提高早期诊断率，通过消融、手术切除等方法均可显著
2、改善肝癌患者的预后。目前肝癌的血清生物标志物的研究面很广，临床最常用最经典的主要是以下四种：甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体百分比(AFP-L3%)和异常凝血酶原DCP;又称维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)z以及高尔基体膜蛋白73(GP73)o前三项在临床称为肝癌三联检。01AFPAFP主要应用于HCC和胚胎肿瘤的诊断和鉴别诊断。AFP诊断HCC的敏感性和特异性与临界值的设定密切相关，当临界值为20ng/mL时，我国多中心回顾性分析结果表明AFP诊断HCC的敏感性和特异性为60%70%,提示假阴性率和假阳性率为30%40%.AFP诊断HCC的敏感性随AFP临界值的提升而下降，但特异性
3、相反；当AFP100ng/mL时，诊断HCC的敏感性为31.2%,特异性为98.8%;当AFP200ng/mL时，诊断HCC的敏感性仅为22.4%5oAFP临界值设定为200ng/mL时，患者做超声检查，可提高超声检查诊断HCC敏感性。对于小肝癌的诊断,AFP的诊断效能偏低，存在严重不足。02AFP-L3AFP-L3是肝癌细胞所特有，被认为是更具特异性的肝癌早期检测的生物标志物，随着癌变程度的增加而相应升高，常用AFP-L3占AFP的百分比（AFP-L3%）作为原发性肝癌的检测指标，目前其常用的临界值是10%,它可以比影像学提前4.04.9个月发现直径2cm的小肝癌（灵敏度48%,特异度81%
4、）6o随着HCC肿瘤体积的增大，AFP-L3%的敏感性也随着上升，当HCC肿瘤直径5cm时，AFP-L3%的敏感性可达90%o日本和美国学者研究也发现在所有阶段的HCC检测中AFP-L3的特异性均达到90%以上，敏感度均在40%左右，在早期HCC的检测中，AFP-L3敏感度仅28%7o因此，由于其诊断HCC的低敏感度而限制了它作为肝癌生物标志物单独应用的潜力。03DCPDCP又称PIVKA-H是一种在HCC中异常表达的凝血酶原分子，它的表达水平除了是HCC早期检测的有效血清标志物外，还是预测HCC复发的显著指标。作为AFP的补充,DCP对于AFP阴性的肝癌具有一定的诊断价值，当DCP40mAU
5、/mL时诊断早期肝癌的灵敏度和特异度分别为64%和89%,准确度为86.3%6美国的一项研究报道，当DCP临界值为125mAU/mL时，对于鉴别肝癌和慢性非恶性肝病患者的敏感度达到了89%,特异度达到了95%;我国一项包含1034例研究对象的多中心前瞻性研究发现，DCP在监测和早期检测HCC等方面均优于AFP7DCP与肿瘤的大小有关，随着肿瘤的增大，DCP比AFP升高的更快，阳性率更高；另外，在肝癌根治性治疗后，DCP水平下降较AFP更快。04GP73正常人肝组织中GP73主要由胆管上皮细胞表达,而肝细胞不表达或极低量表达，但在肝癌患者的血清中表达量明显增高。有研究报道在慢性乙型肝炎患者中，血
6、清GP73可用于单独预测肝纤维化的发生8oGP73临界值为150ug/L时,诊断肝癌的敏感性和特异性分另U为83.3%、88.3%,均高于AFP(72.2%,76.7%),研究还发现GP73参与了肿瘤的转移9o血清GP73的浓度与肝癌患者肿瘤的大小及TNM分期相关，可动态监测肝病进展，其升高与肝功能不全和肝纤维化相关10o以上四个指标单独应用于肝癌的诊断，效果均不够理想，联合应用后其诊断效率明显提升，AFP、AFP-L3%和DCP联合检测诊断早期、单发、低AFP水平的小肝癌敏感性可达90%,三者的阳性率与肿瘤的侵袭性、肿瘤大小、门脉侵犯相关性较高；也随肿瘤TNM分期的进展程度逐渐升高。GP73
7、与以上任一指标联合检测均能提高肝癌的诊断效能。这些项目均在肝癌诊断的相关指南中得到推荐。05病例解析2019年10月：患者男，65岁，因1月前劳作后感上腹部持续疼痛,休息后无缓解。B超检查示：肝弥漫性病变，肝左叶中等回声，腹水、脾肿大；肝脏穿刺活检显示：肝细胞水肿，脂肪变性，伴点状坏死，局灶肝细胞结节性再生，可疑恶变；MRl显示：肝左外叶见一枚异常强化硬块，3.73.9cm大小,不能排除肝癌病灶的可能。查血：AFP:7.4ug/L,AFP-L3%5%,DCP:13.07mAU/mL,GP73:160.2ng/mL;两对半：1,4,5阳性;原发性肝癌诊断明确，行肝癌穿刺活检+微波消融+胆囊切除术
8、，术程顺利，术后抗感染、止血、保肝、抑酸、补液等对症支持治疗，术后恢复可，予以出院。此患者在肝癌三联检未见异常时，GP73表达量的增高，协助明确了肝癌的诊断。2020年1月至2022年11月：患者肝癌术后恢复良好，甲胎蛋白水平均低于10ugLl结果变化不大，其他肿瘤指标未见异常。2022年11月底：复查B超示:肝右叶可见一枚略强回声次小约2.22.2cm,界清。超声造影示：肝右后叶略强回声结节为多血供，考虑肝癌复发，门诊拟肝癌术后复发收治入院完善检查,查血：AFP:3.3ug/L,AFP-L3%5%rDCP:53.77mAU/mL,GP73:31.24ng/mL;两对半:1,4,5阳性。MRl
9、显示：肝左叶及右前叶上段片状异常信号，考虑术后改变；肝右后叶上段结节状肝癌病灶较前（2019-10-31婚大另肝左叶结节灶，疑似肝癌灶，需进一步明确诊断，随访观察。其他相关检查略。患者复发诊断明确，考虑肝内两处较为明显复发病灶,可疑点状信号，考虑无法手术切除，排除手术禁忌后2022-12-02局麻下行肝动脉介入栓塞化疗术，手术顺利。术后适当保肝治疗，恢复良好，未见术后其他并发症，予以出院。肝癌复发较灵敏的指标DCP在此病例中得到了较充分的验证，在小肝癌的诊断上AFPxAFP-L3%和GP73均欠佳。2023年7月：患者住院检查，查血：AFP:3.1ug/LzAFP-L3%5%zDCP:865.
10、41mAU/mLzGP73:34.61ng/mL;查肝脏超声造影示:肝右叶不均质略强回声为多血供占位考虑HCC;肝左右叶交界处不均质强回声符合射频治疗后坏死声像图改变。排除手术禁忌后2023-07-14行肝动脉介入栓塞化疗术，手术顺利。术后予以抗感染、保肝等治疗，恢复良好，予以出院。2024年1月：该患者住院检查,查血：AFP:3.3ug/L,AFP-L3%5%,DCP:1054.29mAU/mL,GP73:84.37ng/mL;排除手术禁忌后2024-01-23行肝动脉介入栓塞化疗术，手术顺利。术后予以抗感染、保肝等治疗，恢复良好，未见术后其他并发症。血清指标变化情况BM(ug/L)AFPL
11、3%DCP(mAU/mL)GP73(ngml)2019.107.45%13.07160.22020.1-2022.1110未见异常未见异常未见异常2022.11月底3.35%53.7731.242023.73.15%86S.4134612024.13.35%1054298437截止目前患者仍在院治疗,从患者确诊到复发,继续维持治疗到今天，我们可以从中观察到这四项指标的动态变化所反映出患者治疗的过程。患者复发后，DCP和GP73水平都在不断增高,也预示着病情的进展，同时为进一步治疗方案的制定提供参考。肝癌的发生发展大多遵循从慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生结节（RN）、低级别不典型增生结节（LGDN
12、）、高级别不典型增生结节（HGDN）、极早期肝癌、早期肝癌、进展期肝癌这一过程，这是一个多步骤从分子到临床的演变过程。LGDN和HGDN均被认为是肝癌的癌前病变，在这个过程中血清学和影像学改变是肝癌诊断探索的基础路径，在诊断后续的治疗疗效监测中，以上四个指标具有显著的临床意义。PS:我国原发性肝癌诊疗规范2019版把年龄40岁的男性定义为肝癌风险更大的群体，推荐腹部超声联合AFP间隔6个月检查一次，中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南2019定义年龄35岁男性和年龄45岁女性为肝癌高危人群，推荐定期进行筛查。参考文献1SungH,FerlayJ1SiegelRL,etal.Globalcance
13、rstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesJ.CACancerJClinz2021,inpress.D0I:10.3322caac.21660.2原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）J.中华肝脏病杂志,2021z29（1）:25-40.3AllemaniCMatsudaTzDiCarloVfetal.Globalsurveillanceoftrendsincancersurvival2000-14（CONCORD-3）:analysisofindi
14、vidualrecordsfor37513025patientsdiagnosedwithoneof18cancersfrom322population-basedregistriesin71countriesJ.Lancetf2018z391(10125):1023-1075.4ZENGHzCHENWzZHENGRzetal.ChangingcancersurvivalinChinaduring2003-15:apooledanalysisof17population-basedcancerregistriesJ.LancetGlobHealthz2018,6(5):e555-e567.5中
15、国康复医学会医学检验与康复专业委员会，上海市医学会分子诊断专科分会，上海市免疫学会肿瘤免疫分会，等。肝癌三项(AFP.AFP-L3%、DCP)与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识J.检验医学，2023,38(7):607-623.6全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目(PreCar)专家组。中国肝癌早筛策略专家共识J中华肝脏病杂志，2021,29(6):515-522.7朱威，黄燕.肝细胞癌早期筛查的血清生物学标志物研究进展J中华肝脏病杂志，2021,29(4):308-312.8CaoZzLiZ,WangH,etal.AlgorithmofGolgiprotein73andliverstiffnessaccuratelydiagnosessignificantfibrosisinchronicHBVinfectionJ.LiverIntf2017z37(11):1612-1621.9张克钊。血清GP73、AFP、FerxCA199四种肿瘤标志物联合检测对原发性肝癌诊断价值探讨J.实验与检验医学，2015,33(6):776-777.10吉文伟,郭胜利，宋展。原发性肝癌患者血清GP73的表达及意义J
