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1、喉癌前病变及浸润癌病理诊断专家共识(2022版)摘要喉癌前病变的病理分级诊断标准及诊断术语在国际上尚未达成统一，国内不同单位的诊断标准参差不齐，喉浸润性癌的取材及病理诊断报告内容也不尽相同。为统一国内喉癌前病变的病理诊断标准，规范喉癌前病变及浸润癌的病理取材及诊断报告内容，中华医学会病理学分会头颈疾病学组经过广泛讨论，结合国内实际和学科前沿进展对喉癌前病变及浸润癌的病理诊断达成共识意见。共识内容包括：(1)喉癌前病变的临床病理特点及分级诊断；(2)微浸润癌及浸润癌的临床病理特点；(3)喉活检及切除标本的取材及大体描述；(4)喉癌前病变及浸润癌切除标本病理报告内容。正文喉癌前病变(Iarynge
2、aIepitheIia1.precursor1.esion)的病理分级诊断标准及诊断术语在国际上尚未达成统一，国内病理诊断水平也参差不一，给临床处理带来一定的不确定性和困惑。喉浸润性癌的取材及病理诊断报告内容也不尽相同，有待进一步完善和规范。为统一国内喉癌前病变的病理诊断标准，规范喉浸润性癌的病理取材及诊断报告内容，本文将对喉癌前病变及浸润癌的临床病理特征及病理诊断标准进行系统性描述，并介绍国内头颈疾病学组专家的诊断共识意见，以更好指导病理诊断和临床治疗。一、喉癌前病变的临床病理特点及分级诊断喉癌前病变是指具有进展成浸润性鳞状细胞癌可能性的上皮性病变。包括异型增生、原位癌、鳞状细胞乳头状瘤及鳞
3、状细胞乳头状瘤病等。此处主要介绍异型增生及原位癌。（一）异型增生异型增生是对癌前病变镜下改变的传统称谓，即鳞状上皮出现不同程度的异型性，其异常成熟程度及极性紊乱未达到原位癌的标准。异型增生好发于男性，一般只见于成年人。可发生于喉的任何部位，主要累及声带，常见于声带前中部；典型表现为单侧病变，但有30%的病例出现双侧声带改变。声音嘶哑为最常见的临床症状。病因主要与吸烟（最常见）和酗酒有关。高危型人乳头状瘤病毒（humanpapiIIomavirus,HPV）感染在异型增生发展过程中所起的作用较小。肉眼病变可呈局限性或弥漫性，黏膜表面可光滑或粗糙,平坦或外生性，伴白斑、红斑或灰白色改变（图1）o镜
4、下上皮表现为不同程度的异型增生。2005版WHO头颈部肿瘤分类中将喉异型增生分为3级，轻度异型增生是指异型增生的细胞位于上皮层的下1/3（图2）;中度异型增生指异型细胞达上皮层下1/3以上至中1/3以下，细胞异型性中等，核分裂象增加，但上皮上1/3细胞分化良好，呈层状排列；重度异型增生指具有高度异型核的细胞超过整个上皮层的下2/3以上，仅上皮最上层显示不同程度的层状排列（图3,4）o2017版WHO头颈部肿瘤分类将喉的异型增生划分为低级别及高级别二级诊断；低级别包括鳞状上皮增生及轻度异型增生,异形性的上皮细胞占据上皮层的下1/2以下，为低度恶性潜能，高级别包括了中度异型增生、重度异型增生及原位
5、癌，异形性的上皮细胞常占据上皮的一半至全层；同时有一个标注，即如果将原位癌从高级别异型增生中分离出来则变为三级诊断（表1）,此时原位癌与高级别异型增生相比，其上皮细胞层次及极向完全消失，和/或伴有重度细胞非典型性及异常核分裂象（表2）o高级别异型增生分为2种亚型：角化型（棘细胞型）和非角化型（基底细胞型），角化型表现为增生的细胞伴棘细胞分化，非角化型表现为基底细胞的增生，明显垂直于基底膜。异型增生的上皮表层常可见过度角化及不全角化，基底部常见向下生长方式，即不规则增生的上皮突向黏膜内延伸生长，可呈“球茎状、网脊状或内翻样”等形态，基底膜保存（图3,5）,异型增生上皮也可累及黏膜内导管上皮。不同
6、程度异型增生的上皮之间可见移行过渡，同时存在或表现为多灶性病变；约75%的重度异型增生与原位癌共同存在。异型增生上皮的固有层内还常可见到不同程度的慢性炎性细胞浸润。图1喉镜下右声带前端可见外生性、白色斑块，边缘尚清，表面不平，显微镜下为高级别异型增生（重度异型增生）图2低级别异型增生（轻度异型增生），显示增生的鳞状上皮主要为旁基底层细胞，局限于上皮层的下1/3,上皮层的上半部分没有变化HE高倍放大图3高级别异型增生（中度及重度异型增生），自左侧中度异型增生（增生的鳞状上皮位于上皮层的下1/2）过渡至右侧重度异型增生（增生的鳞状上皮占上皮层的2/3）HE中倍放大图4高级别异型增生（重度异型增生）
7、，增生的核大异型细胞达上皮层的下3/4,可见病理性核分裂象HE高倍放大图5高级别异型增生（重度异型增生），异型上皮突可见呈乳头状增生、网奔状增生及内翻样增生，上皮表层可见薄层角化及不全角化HE中倍放大图6原位癌，异型增生上皮累及上皮全层，未见明确浸涧（右侧为上皮基底层，左侧为上皮表层），术中冷冻切片HE高倍放大图7原位癌，异型增生上皮累及上皮全层，核大、异型性明显，基底膜尚存HE高倍放大图8高级别异型增生（重度异型增生）及微浸泗，被覆上皮呈高级别异型增生，局部可见上皮突呈球茎状向下生长（上皮基底膜下部分），符合微浸润HE中倍放大图9微浸润，被覆上皮不规则增生肥厚，厚度不一，细胞异型增生明显，中
8、央区上皮突呈不规则向黏膜内内翻样增生，深部细胞条索形状不规则，细胞极向紊乱及核异型性明显，诊断为癌变及微浸泗HE低倍放大*I喉异中增生附状上皮内烧变（S1.1.）命名和分级诊断系统1：皮异总成熟年度WI1.O2005IK2状1：皮内糊变（SI、分类UUb1.jana分类修订的UubMU分费WHU2017版状细也增生M状细胞增生期状细跑堆生MWT1.iftT1/3轻度异M增生SINIM底/项网底细第增生低级别S1.1.低级别异型后生1：皮下Ia到2中度昇SM1.生S1.NIdcSIN2上皮上23/4中度异M增生不典M培生岛级别S1.1.上皮全Ja一度度Ift增生SIN2高级别增生原位够原位癌注:
9、如果流用：级冷断系统.则将监位梯从高彼别讣增生中分再出来表1喉异型增生/鳞状上皮内病变（SI1.）命名和分级诊断系统表2喉够前病变分级的形态学标准低级别HV增工（包括慨往分类中的特发廿M增生）-结构上度以次及极向保解；M底/力米底瓜细跑致Irt增加.与次般胶由直.上郎的林乂缰跑水平排列依彻&U：从帕细胞乂增不到仅kiET.W4M*M底/旁猫底X：从23必到增生至上皮的卜1/2掴胞学至少轻劭的/H胞学0：典型性力楣底乂细跑：。4底乂细iU匕.细*瞰粒度增多.充核增大.染色板均匀分布.缺少缰胞间格内底乂内或邻近底般乂可见少许HeWI的核分裂象M见少许角化不良他8S病级别”M增生（包括既往分类中的中
10、度片型增生.ft度计型增生及晚仅能）irtW计南成熟现象名达上皮全U的缰胞乂次和极向求乱多形性的上皮力1.i常占据上皮的半至全所2种亚JB：角化（林留袍MfiIPfft化型（触底相意盟）不设则的上皮河崎（球生状向卜维伸）.M底腹完整无间庖改变掴胞学M苫的细胞和核好性:包括大小相出状的M番改变.染色质深染.核仁的大小和数出增加校班比增大旗乂以I:核分裂象增多.伟或不停作或M性上皮全层常见角化小R及汹广维第注:如果使用-：级分类渗断系统.明将I:皮?B胞瓜次.横向完全消失卬/或伴否啦度细胞作典型性及算京核分裂软的病变定为踪传物表2喉癌前病变分级的形态学标准有些异型增生可发展为浸润癌而有些保持稳定。
11、在前者的上皮中可见核分裂活性增加，出现异常核分裂象、中至重度核的多形性，在基底层上方或上皮下1/3出现异型小细胞。（二）原位癌原位癌是指黏膜上皮细胞的异型增生累及全层，但尚未突破基底膜向间质浸润的上皮内癌。肉眼特征性表现常为局部黏膜增厚、发白。镜下典型原位癌的形态学特点为细胞核大浓染、大小不等的异型细胞可波及上皮全层，可见病理性核分裂象，异常角化，细胞极性消失（图6,7）o病变可累及黏膜腺体，易误诊为浸润，但基底膜完整。原位癌有多种形态，各种形态的原位癌可以同时存在。因喉异型增生的上皮表层常可见过度角化及不全角化，基底部常见向下生长的方式，因此全层上皮均为异型细胞替代的原位癌在喉部较少见到。伴
12、有向下生长方式的“内翻样生长”的原位癌与重度异型增生鉴别困难，浸润灶的出现可确定异型上皮癌变的诊断（图8,9）o喉癌可从异型增生的任何一个阶段发生，甚至是从形态表现正常的上皮发生，即有的喉浸润癌可不需要经过全层异型增生（原位癌）阶段发展而来。（三）喉异型增生的病理分级诊断及标准目前在喉异型增生分级诊断系统中存在数种分类。异型增生的程度被认为是判定恶变潜能及预测病变生物学行为最重要的预后指标，恶变的可能性与异型增生的严重程度呈正相关。故尽管对异型增生的分级具有一定的主观性，但临床仍要求病理医师评估上皮异型增生的程度。除了WHO的命名及分级诊断系统外，还有鳞状上皮内瘤变（SqUamoUSintra
13、epitheIia1.neopIasia,SIN）、喉上皮内瘤变（IaryngeaIintraepitheIiaIneopIasia,1.1.N）及1.jubjana分类（1.jubjanac1.assification）的鳞状上皮内病变（squamousintraepithe1.ia1.1.esion,SI1.）等分级诊断系统（表1）。各分级诊断系统之间的主要差异是将中度和重度异型增生及其和原位癌区别诊断还是合并为一级进行诊断的问题，各自的合理性均有待进一步证实。针对在2017版WHO喉异型增生分类中，对低级别异型增生形态改变定义为上皮的下半部（1/2）还是上皮下1/3尚未统一的问题，201
14、8年1.jUbjana分类的提出者GaIe确定了低级别异型增生为病变限于上皮的下1/2的标准，并引用至今。另外，EHBoIkainy等认为在高级别异型增生中，一部分原位癌需要进行放射治疗等进一步治疗，Zhang和1.iU发现两者具有不同的转归和预后，有学者对比应用2005版WHO和2017版WHO分类系统诊断喉异型增生的一致性，发现虽然从KaPPa系数上看新版WHO分类优于2005版WHO分类，但是二者差异无统计学意义（P=0.30）o以上结果为原位癌从高级别异型增生中分离出来提供了依据。各级异型增生的形态学标准的描述见表2（摘自2017版WHO头颈部肿瘤分类部分内容）。辅助检查（如P53、P
15、I6、Ki-67、表皮生长因子受体等）目前不推荐用于异型增生的分级。新近报道黑色素瘤相关抗原A（MAGE-A）家族及干细胞标记NANOG抗原在高级别异型增生中强表达，可用于正常黏膜、低级别及高级别异型增生的鉴别。（四）喉癌前病变的鉴别病变包括反应性上皮病变、感染性疾病等引起的假上皮瘤样增生和微浸润癌。微浸润癌的诊断应包括那些在上皮-间质交界面出现“滴落（dropoff/dropdown）”样形态的鳞状细胞，并伴有固有层浅表浸润的病变（见下）。另外应注意与疣状癌和声带角化症的鉴别。（五）喉癌前病变的治疗及预后可通过剥除或者钳取声带组织进行活检，同时达到治疗（病变范围较小者）的目的。上皮异型增生程度达不到原位癌者不需要进一步治疗，提倡对患者进行密切随访。对于原位癌或有微小浸润者可切除部分声带肌。如临床需再次活检应在治疗完成数月后进行，这样既有助于损伤修复，又可减少手术相关的病理改变对组织学评价的影响，如假上皮瘤样增生、修复性增生等。异型增生上皮表层常伴有不同程度的角化及不全角化。有文献报道不伴异型增生的角化上皮发展成癌的风险非常低，为1%5%;而伴异型增生的角化上皮后续发展成癌前病变或癌的风险大大增加，为11%18%,其癌变风险比无异型增生的角化病变提高了35倍；其发展成浸润癌的风险取决于异型性的程度，其中轻度异型增生约为6%,中度异型
