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1、子宫内膜癌分子分型时代的问题及思考摘要子宫内膜癌分子分型自提出以来受到了前所未有的关注，2020年以来相继被写入美国、欧洲及中国的子宫内膜癌诊治及WHO女性生殖系统肿瘤分类中，用于判断患者的预后及指导治疗方案的制订。随着分子分型应用指南的发布及分子检测成本的降低，子宫内膜癌将迎来分子分型时代。本文主要从分子分型的主要贡献、目前存在的问题、与传统的组织形态学的关系等方面进行探讨和分析。正文子宫内膜癌是最常见的妇科肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌，并呈现逐年上升的趋势。2013年癌症基因组图谱（TCGA）通过对232例子宫内膜癌的多组学研究，将子宫内膜癌分为4个类型：Po1.E超突变、微卫星不稳定高突
2、变（microsate1.IiteinstabiIity-high,MSI-H）、低拷贝数（子宫内膜样）和高拷贝数（浆液样）。随后多年来有多个研究组通过对多个大样本数据的探索，找到了相应的替代方案，通过测序（Sanger测序或二代测序）、免疫组织化学染色错配修复（mismatchrepair,MMR）蛋白和/或微卫星状态检测，及p53蛋白免疫组织化学染色，将子宫内膜癌分为以下4型：PO1.E突变型（PO1.Emut）、错配修复缺陷型（mismatchrepair-deficient,dMMR）、无特殊分子改变型（nospecificmoIecuIarprofiIe,NSMP)和p53异常型(p
3、53abn)o替代方案大大降低了分子分型检测的成本，而且得到的4种类型与TCGA分子分型的预后效力一致，在目前的研究中被广泛应用。多个研究团队证实，子宫内膜癌分子分型可以有效区分患者的预后，自从公布以来受到了前所未有的关注。2021年，分子分型已被写入多个诊疗指南中，包括欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学会-欧洲病理学会(Esgo-ESTRO-ESP)、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南和国际妇产科联盟(FIGO)2021版子宫体诊治指南，用于指导患者后续的治疗，同时也被写入2020年WHO女性生殖系统肿瘤分类中。2021年中国也发布了子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版)。这意味着子
4、宫内膜癌分子分型时代的到来。分子分型对于子宫内膜癌诊治的主要贡献是什么，又存在什么样的问题？与传统的组织学分类有什么联系，是否可以替代组织学分类？妇科临床医师和病理科医师如何理性地看待并合理地使用分子分型？本文就以上问题进行深入的探讨和分析。一、分子分型的主要贡献1 .以预后为指向的分类的细化。筛选出PO1.Emut的高级别子宫内膜癌和p53abn的低级别子宫内膜癌”。分子分型的提出引入了一个新的类型，即PO1.EmU3具有PO1.E基因致病性突变的子宫内膜癌患者预后极好，很少有复发或死亡。但是PO1.Em1.1.t型的病例多见于高级别的子宫内膜样癌(endometrioidendometri
5、a1.carcinoma,EEC),在所有的子宫内膜癌病例中，PO1.EmUt型占6%8%,而在高级别EEC中高达15%。新近，有学者发现透明细胞癌(c1.earce1.Icareinoma,CCC)、癌肉瘤以及去分化/未分化癌中也存在一定比例的PO1.Emut型，而通常这些组织学类型的患者预后较差。由此可见，PO1.EmUt型预后与组织形态学特征之间极度不匹配，有学者形容这一组病例是“披着狼皮的羊”。在临床实践中，按照传统的组织病理学，考虑到肿瘤高级别的形态学，这部分患者往往接受术后的辅助放疗和/或化疗，可能导致了不必要的过度治疗。p53abn可存在于多种子宫内膜癌组织学类型中，其中比例最高
6、的是浆液性癌，可达93%,CCC中的比例是37%,在高级别EEC中也有22%的p53abno值得关注的是，在低级别EEC中p53abn约占5%,尽管比例不高，但在所有的组织学类型中，EEC所占比例最大，而其中低级别的EEC约占85%。因此，低级别EEC病例基数大，这造成了临床实践中这一组人群的绝对数量并不少。这一组病例具有良好的组织学形态，但是预后很差，是名副其实的“披着羊皮的狼“。在临床实践中，有必要采用分子检测的方法将其准确辨识出来，予以相应的治疗。组织学分类与分子分型之间不是一一对应的，因此通过形态学不能准确预判分子类型，需要进行必要的分子检测才能辨识。但是两者之间的联系中有两点是相对明
7、确的：第一，PO1.EmUt型的病例多存在于高级别的EEC中；第二，浆液性癌的病例绝大多数属于P53abn型。在分子分型提出后，高级别子宫内膜癌中的PO1.Emut型和低级别子宫内膜癌中的p53abn型的病例，在风险分层和术后辅助治疗方面均发生了颠覆性的变化，是目前最应该关注的两类病例。2 .分子分型是组织形态学的补充，但不能替代组织形态学。2021年ESGO-ESTRO-ESP指南将分子分型纳入了子宫内膜癌的风险分层中。新近，In1.boden等研究了594例子宫内膜癌的队列，比较了2016年ESGO风险分层和纳入了分子分型的2021年指南中的风险分层两者判断患者预后的差异。结果表明，在新的
8、风险分层中，从低风险组升级为高风险组的病例都是p53abn型的病例；而从高风险组降级为低风险组的病例都是PO1.Emut型的病例，发生风险等级改变的病例(包括升级和降级)占整个队列的7%(39/594)o由此，我们得到两点提示：第一，分子分型在判断预后中发挥重要作用，对PO1.Emut和p53abn型这两类病例的预后提示有颠覆性的改变；第二，在分子分型出现之前，子宫内膜癌预后评价系统能对大多数的病例有比较准确的风险预测能力，分子分型的出现确实能改变风险分层，但是改变的人群比例并不是很高。分子分型与形态学有一定的对应关系，两者在判断患者预后方面又有什么关系？PrOMiSE模型的研究团队，在452
9、例子宫内膜癌患者的研究数据中显示，分子分型、组织学类型、肿瘤级别、患者年龄是子宫内膜癌患者独立的预后因素。同样，北京协和医院对477例子宫内膜癌患者的研究数据表明，分子分型、F1.GO分期、肿瘤级别和脉管瘤栓均是子宫内膜癌患者独立的预后因素。由此，我们可以看出，分子分型和传统的组织病理参数均是子宫内膜癌的独立预后因素，分子分型不能取代形态学评估；纳入分子分型的预后系统是建立在原有的预后系统上，使风险分层更加细化、更加精准。3 .分子分型为形态学无法分类的高级别子宫内膜癌提供预后信息。高级别子宫内膜癌包括高级别EEC和非子宫内膜样癌（non-EEC）诊断的重复性和一致性较差。有研究显示，即使是在
10、妇科病理学家之间，高级别子宫内膜癌诊断一致性的KaPPa值也仅为0.50.7。另外，临床实践工作中确实存在部分高级别的子宫内膜癌病例，它们在组织形态学表现相互重叠且特征模糊不确定。对于这部分病例，分子分型提供了客观的证据，避开了形态学上的主观性，可以清晰的界定它们的预后，为这部分病例找到了一个非常好的、能够准确提示预后的解决办法。因此，在部分高级别子宫内膜癌的病例中，分子分型是组织形态学分类的良好补充。4 .分子分型影响风险度分级，指导治疗方案的选择。2021年ESGO-ESTRO-ESP关于子宫内膜癌的诊治指南中，给出了分子分型已知和未知情况下的风险分层，纳入分子分型的风险分层的变化主要体现
11、在PO1.Em1.rt型和p53abn型。F1.GOII1.期PO1.Emut型降级为低危组，IBI1.期p53abn型EEC患者升级为高危组，术后的辅助治疗方案也随之发生了变化，对这些患者从而避免了过度治疗或治疗不足。同时，值得关注的是，风险分层的变化仅仅在II1.期的早期EEC患者，而1.1.1.IV期患者的分层是没有变化的；同时，由于non-EEC患者的分期通常较晚，PO1.Emut型的比例低，所以，对non-EEC的患者风险分层改变的比例是很低的。由此可见，分子分型主要改变早期EEC患者的预后风险分级，指导术后的辅助治疗，使子宫内膜癌的治疗更加精准化。二、分子分型存在的主要问题1.NS
12、MP组病例异质性大。按照分子分型的步骤，不具有PO1.E突变、dMMR/MSI-H及p53突变分子特征的病例都归入了NSMP型，该型的比例占30%40%NSMP型在组织学上多为低级别EEC,这一组病例存在一些共性，比如体细胞的拷贝数变异低、肿瘤突变负荷低、雌/孕激素受体高表达等，但是这一组仍具有相当高的异质性。比如，中肾样腺癌被划分到这一组，形态学常表现为高-中等分化的EEC的特征，但是分子检测显示具有KRAS基因的突变，预后很差。不少学者对NSMP型的病例进行了研究。Kurnit等发现具有CTNNB1基因突变的患者具有更高的远期复发风险。Kommoss等发现，细胞黏附分子1.ICAM可以进一
13、步区分NSMP型患者的预后，1.ICAM阳性患者的预后更差。这些结果需要更多研究的进一步验证。因此，对于NSMP组病例，目前仍旧使用传统的形态学参数对其风险度进行评估，组织学类型、肿瘤级别、肌层浸润情况以及脉管侵犯依然是重要的病理学评估指标。在其他的分子亚组中，这些形态学参数对肿瘤患者的风险度分层依然是不可缺少的，具有重要的意义。2.不能区分dMMR组和NSMP组患者的预后。自分子分型提出之后，有多个研究团队对其进行了大样本的验证。TransPORTEC系列对116例高风险EEC、834例早期EEC以及对341例高级别EEC的研究提示，PO1.E型预后极好，p53abn型预后差，dMMR型和N
14、SMP型患者共约占70%,而后两组患者的预后并没有差异。同样，KOmnIoSS等在452例子宫内膜癌中验证ProMisE模型的研究中发现，dMMR型和p53野生型（对应NSMP型）的比例高达78%,而两组之间的预后并无差异。北京协和医院病理科对598例子宫内膜癌患者的数据研究表明，dMMR和NSMP组共占68%,这两组患者的预后同样没有差异。由以上的数据，我们可以看出，dMMR和NSMP两组的病例约占整个子宫内膜癌病例的70%左右，但分子分型不能很好地区分这两组患者的预后。同样，在ESGO-ESTRO-ESP指南中，分子分型为dMMR和NSMP的患者，风险分层并没有差异。因此，进一步区分这两组
15、患者的预后是未来分子检测的研究方向。3.PO1.Emut型的预后及新突变位点的问题。从目前公布的数据看，Po1.EmUt型所占的比例不足10%,并且大部分为II1.期，I1.1.IV期患者的数据太少，没有充足的循证医学证据来证明I1.1.IV期PO1.EmUt型患者的预后。因此，2021年ESGo-ESTRO-ESP指南中仅仅将II1.期PO1.Em1.rt型的患者划分到低风险组；对于I1.1.IV期的患者，指南推荐进行注册等级，纳入前瞻性的研究。因此，一方面，需要更多I1.1.IV期PO1.En1.Ut型患者的数据和分析；另一方面，目前临床医师在这部分患者的治疗方面应谨慎对待。目前已认证的9
16、5%以上的PO1.E致病性突变位点均在第914号外显子区域内，对于没有基因组学测序信息的病例的判定，测定PO1.E基因的第9-14号外显子序列即可。关于新的PO1.E致病性位点的发现和鉴定，如有新发现的位点，需要进一步比对其他遗传学特征，使用相应的算法来进行推算，并进行验证。4.分子分型依然取决于病理医师准确的判读。分子分型采用免疫组织化学法检测MMR蛋白和p53蛋白，这些结果的判读依然取决于病理医师对病理形态学的辨识以及对相应免疫组织化学特征的识别。例如对MMR蛋白缺失的不同分子组合模式的解释、对MMR蛋白亚克隆性缺失的辨识，再如对p53蛋白异常表达的多种模式的识别以及p53蛋白不同的表达模式与基因突变之间的对应关系与联系等，这些在今后的诊断工作中对病理医师的判读均提出了新的挑战。随着分子分型应用指南的发布及分子检测成本的降低，子宫内膜癌将迎来分子分型时代。分子分型的发现和应用是子宫内膜癌诊治过程中的巨大进步，它在很大程度上弥补了组织形态学分类的不足，整合了
