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1、肿瘤科医师晋升副主任医师病例分析专题报告单位:*姓名：*现任专业技术职务：*申报专业技术职务：*202*年*月*曰非胰岛细胞肿瘤所致低血糖病例分析病例分析专题报告1930年Doege首次报道了1例由胸膜纤维肉瘤引起的血糖”低血糖症，在手术切除肿瘤后，低血糖症状得以改善，3年后肿瘤复发伴随严重低血糖症的发生，称为Doege-Potter综合征，此后陆续有不少关于胰外肿瘤引起低血糖的报道，并逐渐提出了非胰岛细胞肿瘤性低血糖(non-islet-celltumorhypoglycemia,NIeTH)的概念。近年来，越来越多的报道提示在许多不同类型的胰外肿瘤中，同时存在着低血糖和低浓度的血浆胰岛素之
2、间的联系。这些肿瘤包括，腹膜后纤维肉瘤、肝细胞瘤、胃肠道肿瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺样瘤。而一些相当常见的恶性肿瘤却极少涉及低血糖，例如乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等。由于恶性肿瘤的晚期常伴有营养性低血糖，因此除非出现严重的和持续的低血糖，一般不会引起重视，所以NICTH的发生率很难确定。过去认为，NlCTH的发生主要是由于肿瘤消耗而引起的，在临床诊断中容易被忽视。国外研究提示患者体内存在高浓度的胰岛素样多肽，可能与胰外肿瘤产生低血糖的机制有关，逐渐引起临床医师的认识。但总的来说NlCTH在国内报道不多，临床医师对于此类患者低血糖的病因认识不足，加上对那些被认为可能会引起低血糖的激素缺乏有效
3、的临床检测方法，因此给NICTH的临床和生化诊断带来了很大的困难。本文报告1例本院诊断的胸膜孤立性纤维瘤所致非胰岛细胞肿瘤源性低血糖，分析其临床特点、辅助检查及病理结果，结合文献复习总结其临床特征，并进行了血清IGF-II水平测定，提高对该类疾病的临床认识。对象和方法1.临床资料：患者男性，60岁，3个月前无明显诱因下突感头晕、胸闷、出汗，随后出现意识不清、躁动、澹妄、胡言乱语，持续约20min后自行清醒，无恶心、呕吐，无四肢抽搐，此后每隔68d发作1次，多在凌晨1：002：00,每次持续20minIh不等，曾尿失禁2次，后在当地医院检查，测发作时血糖：L5mmolL,诊断为低血糖，此后如每晚
4、睡前喝一杯糖水，则症状可延至每日凌晨4：00出现，胸闷、心悸、全身出冷汗等症状持续约30min后自行缓解。患者自起病以来，食欲差，记忆力下降，无发烧、咳嗽，无浮肿，无明显消瘦，二便正常。追问病史，患者在20年前献血体检时，曾发现有胸腔内肿块，但无不适感，故未予特殊处理，也未予重视。否认高血压、糖尿病史。否认家族类似疾病史。拟诊”胰岛素瘤可能收治入院。体格检查未见异常。2.实验室检查及辅助检查：两次空腹血糖分别为L98、1.51mmolLo低血糖发作时血糖2.01mmolL,胰岛素0.1uIUml（正常值0.563.73IUml）o口服75g葡萄糖耐量和胰岛素释放试验：血糖（mmolL）0min
5、2.06,30min6.99,60min7.25,120min6.46,180min2.29,240min2.20；胰岛素（UIUml）0min1.0,30min5.5,60min7.9,120min4.3,180min1.8,240min1.0o肝功能正常。放射免疫测定血CA125：16Uml（正常值V34Uml,下同），血CA199：5Uml（30）,血CEA：8ngml（15）,血AFP：10ngml（10）。空腹C肽。09pgml（2.1-30.8）,餐后2hC肽2.33pgmlo胸片：右侧胸腔内巨大肿块（图1）。胸腹部CT（平扫+增强）：右胸巨大肿块9.0cm12.5cm13cm,密
6、度不均，增强后CT值2564Hu,局部胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，余肺野未见异常密度影，两肺门区未见异常，所示气管支气管影正常，纵隔内未见增大的淋巴结。纵隔内血管影正常。肝脏右叶可疑小片状密度影，胰腺形态大小正常，未见异常密度影（图2）。1850J图1胸片显示右侧胸腔内巨大肿块图2胸腹部CT（平扫+增强）此外，抽取患者空腹静脉血5ml,血清分离后置于-80,测定GH、胰岛素、胰岛素原（PI）、胰岛素样生长因子（IGF）-1、IGF-II,胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）o诊疗经过该病例特点为老年男性，发作性头晕出汗，伴意识不清为主要表现，发作时测定血糖值明显降低，服糖后症状可获缓解
7、；符合典型的WhiPPle三联症表现，初步诊断为低血糖症，鉴于患者是空腹低血糖，入院时考虑胰岛素瘤可能大。但患者空腹及发作时血浆胰岛素水平均显著降低,葡萄糖耐量试验提示胰岛素对葡萄糖刺激的反应差，胰岛素分泌曲线低平，高峰消失，胰岛素分泌模式与正常人群存在显著差异，以上证据表明该患者的低血糖发生与胰岛素分泌无关；进一步检查发现该患者的Pl水平同样显著降低，对葡萄糖刺激的反应差，这表明其胰岛细胞功能是被显著抑制的，提示患者血清中存在其它高活性的降糖物质。患者于CT定位下胸腔穿刺病理：肺内纤维性间皮瘤，免疫组化：1550肿瘤细胞：HBME-K-),CD34(+),钙网膜蛋白(Calretinine,
8、),甲状腺转录因子T(TTFT,一),CD57(),波形蛋白(Vimentin,+),神经元特异性烯醇化酶(NSE,-),S-100(+/-),上皮膜抗原(EMA,-),AE1AE3(一),突触素(SYN,一),嗜辂颗粒蛋白(CHG,一),胰岛素(一)，胃泌素(一)，胰升糖素(一)，CK7(),CK8(),平滑肌肌动蛋白(MSA,),MyoDl(一)o间皮瘤。术前诊断为肺内纤维性肿瘤。进一步行全麻下右全肺切除术，手术顺利。术后病理：“右胸腔胸膜”孤立性纤维瘤，部分区域细胞丰富，生长活跃，免疫组化：1624肿瘤细胞：Vimentin(+),CD34(+),p53（+3%）,MIB-I（+1%）,
9、胰岛素（+/一）,生长抑素（+）,S-100（+）,MIC-2（+/一）,HBME-I（一）,Calrtin（-）,EMA（）,AE1AE3（-）,Canl5.2（一）,CK8（一）,NSE（一）,CHG（一）,Syn（一）o术后第3天空腹血糖5.42mmolL.空腹胰岛素2.1ulU/ml、餐后2h血糖8.17mmol/L和胰岛素15.9UIUmlo术后随访2年，未见低血糖发生。讨论本例患者最终诊断为NlCTH,胸膜孤立性纤维瘤所致。NICTH的诊治要点包括：（1）反复发作的空腹低血糖；（2）胰岛素水平正常，甚至降低；胰岛素分泌刺激不敏感；（3）胸腹腔内巨大肿瘤。研究表明，可以引发低血糖症状
10、的胰外肿瘤，其细胞组成及发生部位是多种多样的，根据肿瘤起源组织及临床特点不同，大致可分为间质组织肿瘤和上皮组织肿瘤。胸腹部来源于间质细胞的巨大肿瘤占将近半数（42%）,其肿瘤体积大，恶性程度低，生长慢，多见于老年人。上皮组织肿瘤引起的低血糖主要见于多种癌肿的晚期，包括肝细胞癌（约占22%）,肾上腺皮质癌（9%）、胰及胆管肿瘤（10%）,其它如肺支气管癌、卵巢癌、消化道类癌、血管外皮细胞瘤（17%）。很多研究对NICTH导致低血糖的发生机制进行了探究，结论主要包括以下几点：（1）自主神经受到机械性压迫，引起迷走神经过度兴奋；（2）肿瘤导致葡萄糖消耗增加；（3）糖异生受到抑制；（4）肿瘤分泌的胰岛
11、素样物质，即IGF-I和IGF-II发挥重要作用。IGF-II属于胰岛素样生长因子家族成员，故其在结构上与胰岛素原具有同源性,可发挥与胰岛素相类似的作用。IGF-11在循环中的浓度约100nmolL,为胰岛素水平的IooO倍，可强有力地激活胰岛素受体，能与胰岛素受体、IGF-I受体、IGF-II受体结合，发挥内源性胰岛素样效应。IGF-II过度升高直接刺激肿瘤组织和肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用，间接抑制肝糖生成以及胰岛素分泌。另外，IGF-II还可抑制垂体GH的分泌，从而抑制肝脏IGF-I、IGFBP-3的合成与释放，导致IGFITGFBP-酸不稳定亚单位（ALS）三元复合物形成障碍。正
12、常情况下，由于血清中70%80%的IGF-I以三元复合物存在，可以有效阻止IGFs穿过血管壁，阻断IGFS的内源性胰岛素样作用。而在NlCTH患者，三元复合物的形成受阻，大量IGF-II以游离形式存在，容易穿过血管内皮，进入组织间隙，从而引起严重低血糖。同时有研究表明，肿瘤细胞过度分泌的IGF-11多为大分子前体物质（“大IGF-11）,而血清中IGFTI水平仅为轻度升高5。此外，GH作为一种升糖激素，其水平降低也造成机体对低血糖的拮抗能力下降。手术切除肿瘤后GH的恢复提示是肿瘤引起了IGFTl介导的反馈性垂体GH分泌抑制O鉴于部分患者IGF-II水平可为正常或轻度升高，给NICTH的生化诊断
13、带来一定困难。有学者提出IGF-II/IGF-I（摩尔浓度之比）对NlCTH诊断具有更高价值，正常人血清总IGF-H/IGF-I约为3：1,而NICTH患者血清IGF-I水平显著下降，IGFTI/IGF-I多大于10：Io我们随即对本例患者手术前后的循环GH-IGF轴进行了评估,该患者术前IGF-II/IGF-I比值为16.8,显著高于正常对照组及胰岛素瘤组（本科资料）。术后2个月，IGF-II/IGF-I比值降为4.1,而胰岛素瘤组和正常对照组比值分别为2.62.1和4.22.3,表明IGF-II/IGF-I在NICTH诊断中具有重要价值。NICTH的治疗原则是尽可能完整地切除肿瘤，尤其对于
14、体积巨大且具有恶性倾向的肿瘤，能否完全切除肿瘤对预后至关重要。长期随访还发现，单纯手术切除可治愈所有的良性肿瘤与45%的恶性肿瘤。但对于上皮来源的肿瘤如肝癌患者，在明确诊断时往往已错过手术机会，内科治疗的疗效也不明显，故这类患者预后很差。对于手术无法完全切除肿瘤或者抗肿瘤治疗效果不理想，仍持续发生低血糖症状的患者，可以采用糖皮质激素和rhGH治疗，减少葡萄糖用量，在一定程度上缓解低血糖的症状。糖皮质激素主要通过升高IGF-I水平以及降低IGF-II水平（主要通过降低IGF-II合成及促进其降解），从而达到升高血糖以及恢复血浆胰岛素和C肽水平的作用，但长期应用不良反应较大使其难以成为NICTH的
15、单药治疗方法。rhGH则是通过促进IGF-II三体复合物的合成从而阻碍其降糖作用，达到升高血糖目的，但其价格昂贵，临床应用受限。另外，由于NlCTH患者的血浆胰岛素偏低，不应使用针对降低血浆胰岛素的药物（例如二氮嗪、氯甲苯喂嗪）治疗。有关奥曲肽治疗的临床研究，多因缺乏对照，尚不能证实其对NlCTH有确切疗效。低血糖的诊断思路：根据典型的低血糖症状及实验室检测，临床不难作出低血糖症的诊断，但必须充分认识低血糖症状的多样性，尤其是神经精神症状，也需要同其他疾病鉴别。如低血糖症诊断明确，进一步行低血糖病因诊断（图3）。KM*mr IW图3低血糖的诊断流程凡考虑到低血糖可能的患者应详细询问病史，根据病
16、史（包括任何药物的使用），体格检查和实验室检验结果进行考虑。这些资料通常可为低血糖的病因提供线索，或排除因已知药物、严重疾病、激素缺乏引起的低血糖。为寻找低血糖病因：首先要测定低血糖发作时胰岛素、C肽及胰岛素原的水平。停用已知可引起低血糖症的药物和酒精，以便更好地查找病因。如有条件可测定胰岛素促泌剂的血药浓度，以排除误服药物的可能性。若低血糖发作不频繁，或入院期间无自发性的低血糖发作，可采用饥饿试验诱发低血糖，观察胰岛素及C肽分泌是否受抑制,从而评判有无内源性高胰岛素血症的存在。相对而言，NlCTH可能是一种并不少见而又容易被忽视的低血糖症，有必要提高临床医师对本病的认识，以利于本病的早期诊断和治疗。临床上，对于反复发生低血糖症状的患者，如无内源性高胰岛素血症，胸腹腔存在肿瘤时应考虑到NICTH的可能
