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1、食管癌研究进展2023免疫治疗联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗口-7,然而疗效瓶颈和耐药问题是其面临的巨大挑战。免疫治疗在可切除局部晚期食管癌的新辅助治疗领域已有初步结果，但仍有很多问题亟需解决，如免疫联合治疗的最佳模式、精准人群的选择及能否豁免手术（观察等待）等。本文拟对2023年度食管癌领域在围手术期和晚期的重要研究进行梳理及解读。食管癌围手术期治疗进展保器官探索成果初现对于局部晚期食管癌,新辅助放化疗（neoadjuvantChemoradiotherapyznCRT）联合食管癌根治术依然是标准的治疗模式。但手术存在术后并发症（59%1死亡（1%5%）和术后生活质量下降等负面影响。
2、在CROSS研究中nCRT后29%的食管癌患者达到病理完全缓解（pathologicallycompleteresponse,pCR）8-9。这部分患者是否存在保器官的可能性？SANO试验是一项阶梯整群、随机、非劣效In期临床研究，旨在比较nCRT后主动监测与标准手术治疗局部晚期食管癌的疗效10o入组后患者接受CROSS方案的nCRT,达到临床完全缓解（clinicalcompleteresponse,cCR）的患者（即nCRT后6周和12周无肿瘤残留）接受主动监测（局部复发时进行挽救性手术）或标准手术。主要终点为总生存期（overallsurvival,OS）达到非劣效性（2年时差异15%）
3、,次要终点为无病生存期（disease-freesurvivalDFS手术和病理结局、术后并发症、远处转移率以及生活质量（HRQOL和EORTCQLQ-C30、共198例患者接受主动监测（主动监测组）/11例接受标准手术（标准手术组）,截至2023年7月6日，中位随访38个月QS达到非劣效结果HR=1.14,95%CI:0.74-1.78,P=0.55）;主动监测组和标准手术组中位DFS分别为35个月和49个月（HR=1.35,95%CI:0.89-2.03,P=0.15X在主动监测期间，69例患者（35%）维持CCR196例（48%）发生局部复发,33例（17%）发生远处转移。在nCRT后3
4、0个月，主动监测组和标准手术组发生远处转移的患者比例分别为43%和34%（OR=1.45,95%CI:0.85-2.48,P=0.18X两组R1发生率均为2%,主动监测组和标准手术组术后90d死亡率分别为4%和5%o主动监测组HRQOL在6个月（P=0.002）和9个月（P=0.007）时均优于标准手术组。该研究表明，nCRT后达到CCR的患者接受主动监测的2年OS率非劣于接受标准手术的患者，主动监测期间明确局部复发的患者可行挽救性手术，最终35%的患者通过主动监测避免食管癌切除术，生活质量得到明显改善，但这种保器官模式长期的肿瘤学疗效需要更长的随访进行探索。围术期免疫治疗探索如火如荼近年来，
5、已有多项工b11期单臂研究探索了免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitor,ICI）与传统新辅助治疗相结合的新型治疗模式的短期疗效，包括pCR率、主要病理缓解(majorpathologicalresponse,MPR)率及围手术期不良反应11-14。但如何精准选择联合治疗方案以提高pCR率、临床可及性并改善患者生存等的问题仍未解决。免疫联合新辅助最优方案探索依然是2023年度食管癌研究的热点。nCRT+免疫治疗2023ESMO年会(摘要号1529P)研究探索了替雷利珠单抗序贯nCRT作为局部晚期食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcin
6、oma,ESCC)的全程新辅助治疗(TotalneoadjuvanttherapyzTNT)模式15o该研究纳入32例mTVA期ESeC患者,nCRT(紫杉醇+卡粕+同步放疗)结束后，替雷利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，共2个周期，46周后行手术治疗。24例接受手术切除,RO切除率为100%13例54.2%)达至JpCRz16例(66.7%)达到MPRo术后30d内，4例(16.7%)发生吻合口瘦，但未发生死亡。最常见的23级治疗相关不良反应(treatment-relatedadverseevent,TRAE)为白细胞减少、甲状腺功能减退和淋巴细胞减少。该研究显示了替雷利珠单抗序贯P
7、iCRT治疗局部晚期ESCC患者的安全性和疗效，提供一种可使患者获益的全程新辅助治疗模式。新辅助化疗+免疫治疗由中国医学科学院肿瘤医院李印教授牵头的一项新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗对比新辅助化疗治疗可切除局晚期食管鳞癌的全国多中心、随机、平行对照m期研究(ESCoRT-NEO/NCCES01)成功入选2024ASCOGILBA16oESCORT-NEO/NCCES01研究是一项多中心、随机、开放的HI期临床研究(ChiCTR2000040034),招募了18-75岁、临床分期为T1b-3N1-3M0或T3N0M0的初治可手术局晚期胸段食管鳞癌患者，ECOGPS评分01分，按照1:1:1随机分配到
8、A(Cam+nab-TP)组，B(Cam+TP)组或C(TP)组，并根据临床分期(I11VS11IVSIVA)进行分层。A组接受2个周期新辅助卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺粕治疗,B组接受2个周期新辅助卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺粕治疗，对照组C组接受2个周期紫杉醇+顺粕治疗，新辅助末次治疗结束46周行食管癌根治术。意向治疗(ITT)人群中，BIRC评估的pCR率A组28.0%(95%CI:20.636.5)和B组15.4%(95%CI9722.8)相比对照组C组的4.7%(95%CI:1.79.8)显著提高。安全性方面，三组手术并发症和不良事件发生率相近，安全性整体可耐受。目前长期生存终点EFS
9、和OS正在随访中。卡瑞利珠单抗联合化疗(A组和B组)的pCR率显著优于TP化疗对照组，达到了主要终点。新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗显示出可耐受的安全性，且不影响患者手术。新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为可切除局晚期食管鳞癌的潜在标准治疗方案。由上海交通大学医学院附属胸科医院李志刚教授和刘俊教授牵头的卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡粕新辅助治疗可切除胸段ESCC(NICE研究)是全球首次聚焦多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者新辅助治疗的临床研究。共入组60例患者,其中55例患者成功完成新辅助治疗,51例患者接受手术治疗。RO切除的患者达50例（98.0%）zpCR率为39.2%（20/51川7。
10、2023年9月NlCE研究两年生存数据发表在TheJ。UmalOfThoracicandCardiovascularSIlrgery原志,中位随访27.3个月后，2年总生存期（OS）率达到78.1%,2年无复发生存（RFS）率为67.9%其结果表明新辅助免疫联合化疗和手术治疗有希望提升局部晚期EScC患者的长期生存18。对生物标志物探索结果显示，ESCC免疫治疗应答与耗竭CD8T细胞的异质性有关，耗竭前体T细胞（CD8+Tex-SPRY1细胞）可作为ESCC免疫检查点抑制剂疗法特异性预测疗效和改善生存的指标，并证明SPRY1在CD8+T细胞中的表达，可增强耗竭前体细胞（TPeX）表型并增强免疫
11、检查点阻断疗法的疗效。2023年10月12日，其研究结果在国际顶级生物医学期刊CancerCell上发表19。这一发现支持了CD8+Tex-SPRY1细胞在ESCC中作为免疫治疗生物标志物的重要性，为进一步探索基于靶向免疫微环境的食管癌个体化免疫治疗新策略提供了新依据、新思路和新方向。KEYSTONE-001研究是一项前瞻性、单臂、单中心、开放标签、II期研究，旨在评估局部晚期ESCC患者术前给予帕博利珠单抗联合紫杉醇和顺粕治疗后行达芬奇机器人根治术的疗效和安全性，并探索影响疗效的机制20o该研究自2020年7月8日至2022年2月10日纳入49例局部晚期ESCC患者。其中，47例接受新辅助治
12、疗并纳入意向治疗（Intent-to-treaITT）人群分析。所有接受新辅助治疗的患者均未发生3级TRAE疗效分析的45例患者中,MPR率为73.3%,pCR率为42.2%,肿瘤客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为95.6%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为100%,中位随访23.3个月(95%CI:20.6-24.9个月；最长随访34个月)后，1年和2年OS率分别为95.6%和90.5%,1年和2年DFS率分别为95.6%和86.3%o单细胞测序结果显示，影响疗效的主要细胞亚群是外周血中的NK细胞亚群，疗效良好的患者外周血中TRGC
13、2+NKT和FGFBP2)+NK细胞亚群升高更明显。新辅助化疗+免疫治疗vs同步放化疗REVO研究是一项多中心、随机、开放标签的11期研究，采用非劣效性设计比较免疫化疗(immurIoChemOtheraPy,ICT)与nCRT作为可切除胸段ESeC患者新辅助治疗的效果21。自2021年9月至2023年3月，该研究共纳入85例患者，ICT组(n=41)和nCRT组(n=44)分另(J有32例和28例接受手术。ICT组pCR和MPR率分别为40.6%和62.5%,nCRT组分别为35.7%和71.4%oICT组和nCRT组ORR分别为84.4%和85.0%JCT组和nCRT组3级不良事件(adv
14、erseevent,AE)发生率分别为22.0%和31.8%,nCRT组1例术后因肺部感染死亡。该研究结果表明，对于局部晚期ESCC患者，新辅助ICT不劣于nCRTz且安全性更好。最终结果和长期生存值得期待。免疫单药免疫单药作为新辅助治疗手段在食管鳞癌围手术期治疗上也初见成效。由复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰教授团队开展的阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌(ESCC)的Ib期试验NATloN-1907研究，发表在NatureMediCine(IF=82.9)22o研究结果显示，局部晚期ESCC接受阿得贝利单抗单药两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好。主要病理缓解(MPR)率
15、为24%,pCR率为8%,2年总生存期(OS)率为92%,2年无复发生存期(RFS)率达100%。本研究还探索了疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化与病理退缩的相关性。发现治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型；且肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。本研究为阿得贝利单抗单药新辅助治疗可切除ESCc患者提供了依据。临床上联合免疫新辅助治疗的探索方兴未艾，但不论是免疫联合同步放化疗新辅助治疗，或是免疫联合化疗新辅助治疗，其临床试验的样本量均相对有限。何种免疫联合方案更具优势、更能使患者获益，目前临床上尚无定论。因
16、此，对比卡瑞利珠单抗联合化疗、卡瑞利珠单抗联合放化疗以及标准CRT的NICE-2研究及对比帕博利珠单抗联合化疗和标准nCRT的KEYSTONE-002研究23将回答这个问题。晚期食管癌药物治疗进展抗PD-1抗体联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗的新标准。然而，免疫治疗存在缺乏敏感人群筛选、整体人群有效率和获益率低、易耐药、以及耐药机制和耐药后如何治疗缺乏研究等问题，探索新型高效低毒的联合治疗模式和克服食管癌免疫治疗继发性耐药策略势在必行。2023年度多项临床研究尝试在免疫基础上做加法和减法的尝试，以及针对食管癌免疫获得性耐药后的治疗策略的探索。免疫基础上加法的探索免疫+抗TIGrr抗体+化疗TIGIT是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，在临床前和临床研究中，共同阻断TlGlT和PD-1/PD-L1可增强抗PD-1PD-Ll抗体的抗肿瘤反应24,25。AdVanTlG
