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1、2024肿瘤免疫治疗及其相关标记物肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段，革新了肿瘤的治疗模式，逐步发展成为继手术、化疗、放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。但是免疫治疗有效率有限，寻找精准的肿瘤免疫治疗生物标志物作为靶标或检测及评价指标有助于筛选免疫治疗适宜人群，探索有效免疫治疗模式，预防及应对免疫相关不良反应，以达到精准治疗的目的。本文将介绍现时临床研究中的肿瘤免疫治疗相关生物标记物，并探讨其在临床实践中的应用。一、肿瘤免疫微环境相关标志物肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)即肿瘤细胞生存的内环境，不仅包括肿瘤细胞，还有与其密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、肿瘤间质等多种成
2、分，也包括微血管、淋巴管及浸润的趋化因子口。免疫微环境是肿瘤的十大特征之一，其多样性和复杂性对免疫治疗均具有影响。目前，发现多种免疫治疗标记物与肿瘤微环境相关。1.PD-L1程序性死亡配体1(PD-L1)是重要的免疫检查点，其在肿瘤细胞中的表达水平，称为肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)2zTPS越高对PD-L1抑制剂的应答率也越高。除肿瘤组织以外，肿瘤免疫微环境中的淋巴细胞、巨噬细胞及间质细胞等也会表达PD-L1,所以包括阳性肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞在内的PD-L1表达水平，称为复合阳性分数（CPS）3o在食管癌、胃癌、宫颈癌、尿路上皮癌等肿瘤中多使用CPS,尤其在胃癌中，CPS能够更好地反
3、应PD-L1抑制剂的应答率。在肿瘤患者治疗过程中，随着治疗的进行，PD-L1会发生明显的变化。PD-Ll检测试剂主要包括22C3、28-8、SP142和SP263商业试齐盒，22C3作为帕博利珠单抗一线单药的伴随诊断，SP142作为阿替利珠单抗一线单药的伴随诊断（TC50%或IC10%）,28-8和SP263分别作为对应PD1和（或）PD-L1单抗的补充诊断。另外,SP263被欧盟批准用于NSCLc患者帕撕IJ珠单抗药物一线和二线以及11I期患者度伐利尤单抗药物的伴随诊断、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断。PD-L1检测抗体在NSCLC中相关性和一致性的研究较多，其中由国际肺癌研究协会（IASL
4、C）牵头进行的蓝印计划研究II期对比了克隆号28-8、22C3、SP263、SP142及73-10这4种-5种检测抗体结果显示28-8、22C3、SP263对肿瘤细胞染色的阳性百分比相似，一致性较高；SP142对肿瘤细胞染色的灵敏度较低，与其他抗体间的一致性低；73-10相比于其他抗体表现出更强的敏感性。病理学家对PD-L1在肿瘤细胞中表达分数评估一致性较高而对免疫细胞PD-Ll表达结果评估一致性较差。2.CD8+TIL肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是一种存在于肿瘤微环境中的免疫细胞，主要包括细胞毒性T细胞、助T细胞、调节T细胞、B细胞等。其中表达CD8的部分称为CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（CD8
5、TILCD8+TIL评分越高,患者免疫治疗的临床获益越高，例如T细胞高度浸润的热性免疫肿瘤患者获益高，而肿瘤组织及边缘均无T细胞浸润的冷性免疫M瘤患者临床效果差。研究显示，CD8+TIL具有较高的异质性，大部分的CD8+TIL对肿瘤不敏感，这一群细胞称为旁观者T细胞，仅小部分CD8TIL细胞群能够识别肿瘤突变相关抗原，CD39的表达差异是区分这两部分的关键5。CD8TIL中CD39表达越高，PD-L1抑制剂的应答率越高。3.GEPT细胞炎性基因表达谱（GEP）是指T细胞在炎性环境下激活后，表达一系列特定基因的现象。这些基因主要包括与免疫应答、细胞因子产生、细胞增殖和分化等相关的基因,含有CXC
6、R6、TIGIT.CD274（PD-L1PDCD1LG2（PD-L2LAG3、NKG7、PSMB10、CMKLR1、CD8AJDO1、CCL5、CXCL9xHLA.DQA1xCD276xHLA.DRB1等18个基因，上述基因与抗原呈递、趋化因子表达、细胞毒活性和适应性免疫抗性密切相关5o研究显示，T细胞浸润基因表达谱的表达水平与肿瘤免疫治疗的临床获益呈正相关。4.HLA多样性人类白细胞抗原（HLA）为人类的主要组织相容性复合体基因的表达产物，在机体免疫呈递和识别过程中起着重要作用。HLA多样性的缺失会导致免疫治疗应答率下降。HLA-B44是HLA的一种超亚型,能够交叉呈递其他亚型HLA呈递的新
7、抗原,这增加了HLA的多样性。研究显示,HLA-B44阳性且突变水平高的患者生存率更高。二、肿瘤免疫新抗原肿瘤新抗原为肿瘤特异性突变产生的抗原决定基因，肿瘤免疫新抗原种类繁多，且能够激活大量的T细胞对肿瘤细胞进行识别和杀伤。1.TMB肿瘤突变负荷（TMB）是指基因组去除胚系突变后的非同义突变，外显子区域上平均1Mb碱基出现的体细胞非同义突变总数7。肿瘤的TMB越高，新抗原产生越多，肿瘤免疫原性越高，T细胞抗肿瘤反应越高8。研究显示，TMB水平在多个瘤种中与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）高度相关；TMB水平与免疫治疗的总生存期（OS）呈正相关8o血液中TMB（bTMB）对免
8、疫治疗的疗效预测价值也已经被证实。研究表明，在bTMB16的患者中，免疫治疗效果显著优于化疗。TMB与PD-L1表达水平无关，但是二者联合使用可以更好地预测疗效,研究发现,PD-L1表达与TMB均高的患者免疫治疗临床获益率高达50%,而二者均低的患者临床获益率为18.2%。TMB检测可在多种肿瘤中进行，从而筛选更有可能从免疫治疗中获益的患者，但也存在诸多不足之处，如TMB检测平台不统一且TMB并非完全与免疫检查点抑制剂应答率相关,仍需继续研究探索。2.MSI-HdMMRMSl即微卫星不稳定，MMR指基因错配修复功能。人类错配修复基因转录翻译后表达相应的错配修复蛋白，MMR蛋白表达缺失可造成细胞
9、的错配修复功能缺陷，造成DNA复制过程中的碱基错配不能及时修复并逐渐累积，导致MSI发生9。约15%结直肠癌患者是由MSI途径引发。MSI分为高度不稳定（MSI-H1低度不稳定（MSl-L）和稳定（MS-S）;MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。MMR/MSI是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗PD-1/PD-L1治疗的伴随诊断标志物。MSI-H/dMMR的实体瘤通常具有免疫原性并具有广泛的T细胞浸润，从而对免疫检查点抑制剂治疗有较好的临床反应。MSI-H的肿瘤中TMB也高，但是高TMB的肿瘤不一定发生MSIoMSI稳定性（microsatellites
10、tablezMMS）:微卫星位点没有发生变化MSI低频型（IOW-frequencyMSI1MSI-L）:40%的微卫星位点发生变化MSI高频型（high-frequencyMSI,MSI-H）:40%的微卫星位点发生变化近年来,随着高通量测序平台的广泛应用，新一代测序方法（NGS）平台目标区域测序（即NGSpanel）或全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS）开始应用于MSI检测。有实验证明,NGS方法较MSI-PCR方法具有更高的敏感性。肿瘤组织检测结果显示MSl的标记点个数诊断意义2（或40%）MSI-H1（或40%）MSI-LO（或0%）MSSPCR技术检测结果蛋白说明灭活基因
11、微卫星状态MLH1MSH2MSH6PMS2+MMR完整无MSS+-+MMR缺陷MSH2*MSI+-+MMR缺陷MSH6MSI或MSS+-MMR缺陷PMS2MSI-+-MMR缺陷MLH1#MSI免疫组化（ICH）检测方法三、总结肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段，改变了多种实体瘤和血液系统恶，的中瘤的治疗模式。不断开启和正在进行中的基础和临床研究，将进一步扩大免疫治疗的适应证。因此，发现更加精准的肿瘤免疫治疗标记物、探索更为有效的治疗模式亦是后续研究的重点。与免疫治疗明显相关的生物标记物包括PD-Ll表达水平、TMB.TlL等,其中目前免疫治疗最为确定的3个标志物TMB,MSI和PD-L1表达常有不同：同时具备3个标志物的患者比例仅为0.6%。MSI-H和TMB-H似乎具有一定的相关性，83%的MSI-H患者同时为TMB-H,而只有16%的TMB-H是MSI-HoTMB和PD-L1则相互独立同时TMB-H和PD-L1阳性者对IQ反应最佳。
