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1、以下为胡雅儿教授讲解局部的重点内容，请参照PPT和课本宏观把握第一章受体与受体后信号转导系统概念P3放射性配基结合法是迄今为止研究受体数量和亲和力最主要的手段。P3-P4受体的现代概念（包括受体的四大特点）P4孤儿受体第二章受体和配基结合的根本规律P7受体和配基结合的根本规律（包括四条）r可逆性I可饱和性，对应着图2-2分析变化趋势I特异性I配基受体结合反响和细胞效应的一致性第三章受体的研究方法P19人工造成受体分子的基因突变：定点突变、缺根突变、嵌合突变转基因动物和基因敲（剔）除动物的区别第四章受体的分类四级分类法：类，亚类，型，亚型P24掌握图4-1和表4-1（共五大类受体：四大类膜受体和
2、核受体，及其各自的配基举例和受体结构示意图）第五至第九章就是针对上述的五大类受体展开的详细讲解第五章与G蛋白偶联的膜受体及其受体后信号转导P28膜受体的概念（分为三个局部）P28三种类型G蛋白把信号传递到效应器的途径123.（本章第六、七、八节的总结概括，只要求宏观掌握，即能把主线理清即可）P32受体亚型的结构功能关系，三条P33鸟甘酸结合蛋白（G蛋白）的主要分类，依据亚单位的氨基酸序列主要分四大类Gs,Gi,Gq,G12P34G蛋白的结构域示意图：分亚单位和BY亚单位以及各自结构域可能的作用P34重点大题G蛋白的活化和失活机制活化1静息状态下，G蛋白三聚体的链与GDP结合，不引发下游的效应；
3、2冲动剂与受体结合时，引起膜内侧的G蛋白三聚体释放GDP,结合GTP；3在Mg2+存在下，a0-GTP构象转化为a*BY-GTP复合物；4复合物解离为Q*-GTP和BY二聚体，分别引起下游通路反响和生理效应；失活5效应完成后，a亚单位发挥GTP前的活性，水解GTP为GDP,使得a-GDP和BY二聚体再次偶联形成G蛋白三聚体而失活。第六章酶联受体/有酶结构的单次跨膜受体/单次跨膜有激酶活性的受体主要信号分子是生长因子，主要分酪氨酸激酶受体和丝氨酸苏氨酸激酶受体P45酪氨酸激酶受体：P47MAPK信号通路，结合图6-5宏观把握P48AKT即PKB）信号通路，结合图6-7宏观把握（注意把PBK和G蛋
4、白偶联受体通路中的PLC相区别）P50丝氨酸苏氨酸激酶受体Smad信号转导通路，区别几种不同的Smad磷酸化位点的有无和相关作用第七章无酶结构的单次跨膜受体/与胞浆内可溶性酪氨酸激酶偶联的受体（不同称谓而已）P54JAK-STAT通路，结合图7-4,宏观把握第八章离子通道受体（配基与受体的结合或解离控制了通道的开关，通道的开关控制了一些离子的跨膜流量，进而改变细胞内离子浓度，到达调控细胞功能的目的）中枢神经系统兴奋受体：N-乙酰胆碱受体中枢神经系统抑制受体：GABAA受体脊髓和脑干抑制受体：甘氨酸受体外周神经元兴奋：5-HT3受体P57Cys环类离子通道受体：（名字的由来）相似结构：儿个亚单位
5、形成稳定的多聚体，形成-喇叭口状的膜外局部、带中央管道的跨膜局部和胞内局部每个亚单位有四个螺旋组成，来回穿插细胞膜，最后的段基端在膜外，近氨基端都有一对CyS形成二硫键，几个亚单位形成一个半胱氨酸环，所以称为CyS环类的离子通道受体。第九章核受体由于本身不在细胞外表，核受体的内源性配基和外源性配基都必需透过细胞膜才能起作用，因此必然有不同程度的脂溶性。P62-P63主流分类，以C区与靶基因结合的结构特征为主，结合其他特征，把核受体分为三个主要的亚类：结合表9-1GR糖皮质激素受体ER雌激素受体TR甲状腺激素受体P63-67核受体的结构和功能：分为A/B区、C区、D区和E区（从N端到C端）A/B
6、区：转录活化区，对DNA结合区激活转录有一定额的加强作用；亦可能是磷酸化部位C区：DNA结合功能域，DNAbindingdomain,即DBD区。各受体的DBD区氨基酸序列有高度保守性，都有9个cys,其中8个成对作有规律的排列，能结合两个锌原子，形成两个锌指结构，近氨基端和近陵基端的分别称为“第一锌指”和“第二锌指”，每个锌指各有两个转折，从氨基端算起，第一锌指的第二个转折和第二锌指的第一转折与DNA结合的特异性有关，分别命名为P盒和D盒。核受体的分类依据的是P盒氨基酸序列不同而分类的。DNA上的应答元件（ReSPonSeelement,RE）：是位于结构基启动子的上游，具有典型的增强子的特
7、性的一段序列。D区：核定位功能域，紧接在C区后面的一段含碱性氨基酸的序列。E区：热休克蛋白结合区，或有转录活化区功能P68核受体调节（激活Or抑制）基因表达的分子机理1冲动剂与受体结合，热休克蛋白与受体分子脱离，形成配基受体复合物；2配基受体复合物与原来无活性的应答元件结合，并形成高活性的二聚体；3应答元件被激活后，聚合酶11和相录因子，辅助因子等与启动子紧密靠拢，触发转录；P68对基因表达活化的进一步研究：1少数配基核受体复合物能直接影响启动子；2大多数，需要辅助因子）的参与，辅助因子也是蛋白质，能与配基受体复合物发生蛋白质-蛋白质反响，促进转录的称为协同激活因子（激活基因表达的中介蛋白质）
8、，抑制转录的称为协同抑制因子（抑制基因表达的中介蛋白质）。重要的协同激活因子：CBP8JCREBbindingprotein,MCREBcAMPresponseelementproteinSR（在研究眼体激素受体是发现的蛋白质，称为笛体激素受体协同激活因子）等；其中CBP在G-蛋白偶联受体和单跨膜区酪氨酸受体的信号通路中也有重要作用；第十章受体和受体后信号转导的调节内外环境改变受体和受体后信号转导变化：或信号通路静止和活动之间变化，或信号强弱之间变化一这种变化在生理范围内，称为调节，假设超出了调节的范畴，导致病理变化，引起细胞死亡或癌变。如果调节最终引起细胞反响增强，受体数量（密度）增多或亲和
9、力增强，称为增敏，反之失敏。如果调节只引起受体或信号转导分子数量上的变化，称为上调（up-regulation）或下调一同系调节：调节作用是受体本身被冲动或拮抗的结果1、短期作用（快）冲动剂与受体接触，受体内移（internalization）而使受体密度降低2、长期作用（慢）细胞长期或反复与配基接触导致受体合成或降解速率的改变冲动剂（agonist）受体密度降低拮抗剂（antagonist）受体密度升高受然或量或交具体机制和对应的验证试验方法见P70-P71,不是考试信息，但是研究生掌握的信息！二异系调节：其他受体或受体后信号转导分子甚至受体或信号分子意外的因素引起受缝量三和受体分子构象变化
10、行关：磷酸化、二聚化、泛素化、类泛索化以及神经突触可塑性等/A正负合作现象:当局部受体分子与配基结合后会影响尚未与配基结合的临近受体分子,引起其构象变化而导致亲也力成交B磷酸化/脱缺酸化：开关作用1磷酸化引起受体亲和力的提嬴或者受体后信号转导分子的激活，是受体和受体后信号转导分子化学修饰最主要也是最普遍的现象。如：酶联受体和无激酶结构的单跨膜受体2磷酸化后亲吻座您,如G-蛋白偶联受体，受体通过自身产生的PKA使受体分子本身的特定部位磷酸化，这种磷酸化可以加强受体的胞吞和内移，降低受体和配基的亲和力。C二聚化：加强信号或开关作用核受体，假城没有二聚化，那么对后续信号转导分子的激活作用非常弱；无醐
11、结构的单挎膜受体，假设没二聚化，信号就不能向下游的分子转导;亲和力S施D泛蛋白（泛素化）系统（Ubiquitinsystem）：即把泛蛋白修饰到靶蛋白上，对某些受体数量起精密调节作用E类泛素化系统（Sumoylationsystem）即把一种小分子蛋白,即类泛素修饰蛋白（smallubiquitinlikemodifier,SUMO）修饰到靶蛋白上；F突触可塑性与NMDAR有关，弱信号引起LTP1长时程电位）第十一章受体和受体后信号转导的异常与疾病一遗传性基因突变引起的受体和受体后信号转导异常1遗传性基因突变引起受体分子本身异常主要表现为细胞产生的受体与内源性配基的亲和力发生变化，大多是亲和力
12、降低2遗传性基因突变引起G-蛋白异常1受体后信号转导分子异常）典型例子：IA型假性甲状旁腺机能减退临床有典型的甲状旁腺机能减退表现，但病人血中甲状旁腺激素PTH却并不减少。甲状旁腺激素调节钙代谢的信号转导级联反响：PTHPTHRGsACcAMPPKA肠、肾等有关钙代谢的酶肝润正常丽!正常（IA型假性甲状旁腺机能减退）而年常正常正常（真性甲状旁腺机能减退时的变化）受体与标记PTH的结合反响正常，说明受体正常。氟化物和GTP类似物可通过GaS激活AC,但在此疾病中，发现两者对AC的激活作用下降了，进一步研究说明，由于基因突变使G”的起始氨基酸Met变为了VaL由于GU的专一性不是很高，可以有不同的
13、受体共用相同的Gr蛋白，所以一种G蛋白突变可能表现多种受体的功能异常。二受体自身免疫反响引起的疾病某些病理条件下，机体会持续地对自身的某一受体蛋白产生特异性抗体，并且在细胞膜外表上发生“原位（insitu）n的抗原抗体结合反响，导致受体功能异常。受体蛋白由多个氨基酸组成，因此每个分子会有多个抗原决定簇，机体产生的抗体是多克隆性质的，所以可能针对不同的位点进行抗原抗体结合。假设抗体与抗原（受体蛋白分子）的结合位点是受体的配基结合位点，其后果还可以分为冲动性和非冲动性两类。A冲动性后果的典型例子：IGraVe勺病,是甲状腺功能亢进的常见类型。正常生理条件下，垂体分泌TSH,刺激甲状腺的TSH受体，
14、使甲状腺分泌甲状腺激素，甲状腺激素又反响抑制TSH的过度分泌，使激素分泌在正常范围。GraVUS病人机体产生TSH受体的抗体，该抗体与TSH受体特异结合，并对TSHR起冲动作用，且解离很慢，导致血浆T3和T4升高，引起甲亢。此时甲状腺激素的负反响作用依旧起作用，所以血中的TSH降低。P79这种抗体被称为TSI或LATSo2肢端肥大症抗GHR（生长激素受体）抗体的形成，此抗体与TSl类似，有持续冲动GHR作用B非冲动性后果的典型例子：1重症肌无力机体产生抗nAChR（）抗体，与受体结合，却无冲动作用，却抑制了运动神经分泌的ACh与受体结合，使运动神经不能有效的兴奋横纹肌，常伴有类风关，红斑狼疮等
15、；2自发性粘液性水肿血中有一种抗TSHR抗体增多，无冲动作用，能阻断TSHR正常功能。虽然都是抗种受体的抗体，但结构、作用等可能不同。拓展问答题：针对自己的研究领域，说明i种与受体相关的治疗药物疾病AD药物美金刚（Memantine,商品名易倍申），是一种具有中等亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，是美国FDA批准治疗中重度AD的第一种药物。脑组织锥体细胞的损害与认知功能障碍相关，而椎体细胞是接受胆碱能调节并以谷氨酸为传出递质的。谷氨酸能系统多度激活，尤其是NMDA受体的过度激活可引起神经毒性，导致神经元死亡。NMDA受体的过度激活也可造成突触可塑性的下降，进而产生认知功能减退。AD患者中，A干扰谷氨酸能神经传递，不仅可能减少谷氨酸的摄取，而且可能促进其释放，过量的谷氨酸具有神经毒性作用。目前，NMDA受体非竞争性拮抗剂已成为临床治疗AD的有效药物。
