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1、先天性结核病7例临床分析目的探讨先天性结核病(COngenitaltuberculosis,CTB)的临床特点，提高对该病的认识。方法回顾性分析2016年6月至2021年2月山西省儿童医院新生儿内科收治的CTB患儿临床资料，分析其临床特点、诊疗情况及预后。结果共纳入7例CTB患儿，其中4例母亲因输卵管阻塞经体外受精胚胎移植术受孕，2例母亲确诊为输卵管结核。7例患儿中男1例，女6例；早产儿6例，足月儿1例；发病日龄中位数18d(730d)o发热7例，呼吸急促、反应差6例，呼吸暂停5例，咳嗽3例，面色苍白、双肺湿啰音各1例，肝肿大6例，脾肿大3例，淋巴结肿大1例。胸部X线检查有斑片状渗出影3例，粟
2、粒影并渗出影2例，斑片影、双肺纹理增多模糊各1例。痰抗酸杆菌涂片声门部和深部痰标本阳性率高于口咽部标本；7例痰结核分枝杆菌DNA测定均阳性。1例经有创呼吸支持治疗Id自动出院后死亡；2例治疗后明显好转，携氧出院后抗结核治疗12个月，因肺部病变重呼吸衰竭死亡；存活4例中1例治愈，3例明显好转。结论输卵管结核不孕症妇女经体外受精胚胎移植术受孕可能是新生儿患CTB的主要原因；特异性检查首选痰抗酸杆菌涂片、痰聚合酶链反应结核分枝杆菌DNA测定；痰结核分枝杆菌及耐药基因检查可指导临床用药；声门部或深部痰标本可提高检查阳性率。先天性结核病(Congenitaltuberculosis,CTB)常由妊娠母亲
3、将结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)从胎盘经脐静脉传播给胎儿，或者胎儿在子宫内或分娩期间吸入或吞入被MTB污染的羊水而感染”。19762018年我国共有92例CTB病例报道。CTB临床表现不典型,易误诊,病死率达40%10床,很多病例尸检时才发现4,因此CTB可能并不少见。我国是结核病发病率较高的国家之一，而实际CTB的报道却很少，考虑与临床对该病认识不足有关。为了提高临床对CTB的认识，早诊断、早治疗，降低病死率，现对本院新生儿科2016年6月至2021年2月收治的7例CTB患儿临床资料进行回顾性分析。一、研究对象选择2016年6月至2021年2月山西
4、省儿童医院新生儿内科收治的CTB患儿为研究对象。纳入标准：(1)足月儿日龄/早产儿校正日龄W28d；(2)感染中毒症状重，如发热、反应差、拒乳、腹胀、呼吸急促、呻吟、呼吸暂停、阵发性发绢等；(3)除外病毒感染；(4)广谱抗菌素治疗效果不佳；(5)特异性检查：痰抗酸杆菌(acid-fastbacillus,AFB)涂片、痰/脑脊液聚合酶链反应(Polymerasechainreaction,PCR)MTB-DNA测定、痰MTB及耐药基因检查、血结核分枝杆菌感染T淋巴细胞斑点试验（SPOttestofmycobacteriumtuberculosisinfectionTlymphocytes,T-
5、SpotTB）,2项或以上阳性；（6）胸部X线片提示斑片影和（或）粟粒影和（或）渗出改变。本研究经医院伦理委员会审批（IRB-KY-2022-001）。二、研究方法1 .资料收集：通过查阅病历收集母亲和患儿一般资料，包括母亲受孕方式、既往及孕期病史、临床表现、结核病类型等；新生儿性别、胎龄、发病日龄、诊断日龄、临床表现、辅助检查及抗结核治疗、转归、出院后治疗、预后等。2 .检查方法：对CTB疑似病例，使用一次性密闭留取痰标本装置,经口咽部或声门部（使用直板喉镜提起会厌暴露声门）或深部（经气管插管）负压吸引分泌物留取痰标本并送至本院检验科。（1）痰AFB涂片：初染用石碳酸复红，复染用碱美蓝溶液；
6、（2）痰/脑脊液PCRMTB-DNA测定：采用荧光实时定量PCR技术检测MTB核酸；（3）痰MTB及耐药基因检查：采用半巢式实时半定量PCR检测MTB核酸变异及对利福平的耐药情况；（4）血T-SpotTB试验：采用酶联免疫斑点技术对释放X干扰素的外周血单个核细胞计数。3 .CTB诊断标准：患儿确诊为结核病，同时符合以下4项标准之一：（1）生后1周内出现结核病变；（2）肝脏原发综合征或肝内干酪样肉芽肿；（3）胎盘或母体生殖器结核感染；（4）排除生后结核感染。三、统计学方法应用Excel对数据进行描述性分析。符合正态分布的计量资料以均值土标准差表示,不符合正态分布的计量资料以中位数(范围)表JO一
7、、一般资料确诊CTB7例，其中男1例，女6例；早产儿6例，足月儿1例;胎龄(34.02.5)周；出生体重(2026776)g；发病日龄中位数18d(730d)；发病至确诊时间中位数5d(210d),母亲确诊结核后新生儿诊断CTB3例，平均3d确诊，母亲确诊结核病前诊断的4例CTB新生儿平均7d确诊。见表Io表17例CTB患川Ifi床资料病住别发痛日龄(d)漆断日粉(d)ftAFBnaMMTBDNA例闻匾床表现部阳部*三a130+2男1927发然.可欢答号.FW?X/2/20/1235+6女1117.S三.N狗一笈应爱.肝时大V21/10/1333*3女79统.呼吸总促.哼极M停.反应差1/3I
8、/437+6女1628虫9ff.甑、H色苍白.哼凝急依.湖巴结舞X.双死显肝胸舲大/1/20/1530*3女3032呼耳急叁月国匕停.5J9.阡肿大1/3/0/1634*2女1822时i三iSftlS.手破M停、Sv三.好慎脖X1/3/0/1734女2025如.1?硬急位、呼天誓停.5SS.肝AZ0/31/10/1注：CTB知t天怛三3I力丽美LMTB力筏分./为耒此aIB性次数/鹏在二、母亲病史7例患儿母亲中自然受孕3例，体外受精胚胎移植术（invitroferti1ization-embryotransfer,IVF-ET）受孕4例。IVF-ET受孕4例均有输卵管阻塞史，受孕前均未进行结核
9、病筛查，其中1例在剖宫产术中发现双侧输卵管脓肿，经病理检查确诊为输卵管结核；1例3年前因宫外孕行双侧输卵管切除，病理检查证实为输卵管结核,抗结核治疗3个月自行停药。7例母亲均有结核病，产前出现结核症状1例，产后出现症状6例；4例在新生儿诊断CTB后确诊，3例在新生儿诊断CTB前确诊;急性粟粒性肺结核5例,其中并发胸腔积液、结核性胸膜炎+输卵管结核、结核性脑膜炎+输卵管结核各1例。三、症状及体征发热7例，呼吸急促、反应差6例，呼吸暂停5例，咳嗽3例,面色苍白1例，双肺湿啰音1例，肝肿大6例，脾肿大4例，浅表淋巴结肿大1例。见表1。四、辅助检查1 .非特异性检查：7例患儿血白细胞、中性粒细胞百分比
10、、血小板、C反应蛋白均增高，2d后复查3例血小板减少，降钙素原增高4例；脑脊液常规、生化均正常。2 .特异性检查：（1）痰AFB涂片：20次标本中10次阳性，其中口咽部标本4/14阳性，声门部和深部标本6/6阳性。（2）痰PCRMTB-DNA测定：7例均阳性。（3）痰MTB及耐药性基因检查：4例阳性，均无耐药；2例阴性；1例未做。(4)T-SpotTB试验：日龄2周4例，其中3例阳性；日龄2周1例阴性，2例未做。(5)脑脊液：培养、PCRMTB-DNA测定均正常。(6)胸部X线：斑片状渗出影3例，粟粒影并渗出影2例，斑片影、双肺纹理增多模糊各1例。(7)腹部彩超：肝肿大6例，脾肿大3例，肝内多
11、发低密度结节病灶2例，少量胸水4例，少量腹水4例。见表1。五、治疗及预后2例有创机械通气，4例无创机械通气，1例鼻导管吸氧。7例均使用过广谱抗菌素，确诊CTB后停用原有抗菌素改抗结核治疗，方案为前3个月异烟脱(1020mgkg)+利福平(1020mgkg)+毗嗪酰胺(2030mgkg),后9个月异烟灰+利福平治疗必5,并根据患儿体重每周调整剂量，同时口服维生素B6；6例抗结核治疗2d热峰下降，39d热退；3例早产儿用药48周后出现肝损伤，其中1例用药4周时合并白细胞和血小板减低，经药物减量，保肝治疗1个月后好转。1例有创呼吸支持治疗1d自动出院后死亡；2例起病810d后确诊并予治疗，病情明显好
12、转后携氧出院，出院后继续抗结核治疗2个月，因肺部病变重呼吸衰竭死亡；其他4例达到出院标准后门诊随访，1例治愈，3例病情明显好转。见表1。UCTB的资料多来自于个例报道，1995年前全球报道358例，19962009年报道IlO例。CTB临床表现不典型,易误诊,实际病例可能更多。CTB发病率尚无确切统计。血行传播是CTB的主要传播途径O文献报道母亲生殖器结核最有可能引起CTBo在结核病流行的国家，2%21%的生殖器结核可引起不孕症E叩，不孕症一定程度上能减少CTB的发生。近年来随着辅助生殖技术的广泛使用，越来越多的不孕症妇女采用IVF-ET受孕，如果母亲在胚胎植入前没有进行结核病评估，该受孕方式
13、可导致CTB增多电0本组病例中4/7患儿母亲为不孕症患者，均有输卵管阻塞病史，受孕前均未进行结核病筛查,通过IVF-ET受孕,2例经病理检查证实为输卵管结核,2例病因不清，输卵管结核不能除外。文献报道输卵管结核在生殖器结核中最常见,占90%。因此，输卵管结核可能是不孕症妇女通过IVF-ET受孕后引起CTB的主要原因之一。截至2018年，国外文献报道IVF-ET受孕引起的CTB共14例皿，国内未见报道。Flibotte等口】认为，女性生殖器结核被严重低估，辅助生殖技术的普及使CTB可能成为一个重大问题，建议不孕症妇女经IVF-ET受孕前进行结核病筛查，若确诊生殖器结核，应先治疗后受孕。国内报道妊
14、娠期结核病会增加早产和胎儿死亡的风险，早产发生率为48.2%c23,本组病例中早产儿占6/7oCTB早期临床表现隐匿,症状在生后24周明显皿咒不易与细菌或病毒引起的脓毒症鉴别，呼吸窘迫（71%）、发热（67%）、肝脾肿大（38%）和咳嗽（33%）最为常见。本组病例CTB症状出现在生后730d,所有患儿均有发热，与文献报道不一致，考虑可能与本研究纳入病例胎龄相对较大、免疫反应较小早产儿明显有关；本研究中患儿感染中毒症状重，经广谱抗菌素治疗效果不佳，与文献报道一致14；7例患儿均无结核性脑膜炎，原因不明。CTB特异性检查包括AFB涂片、PCRMTB-DNA测定、MTB及耐药基因检查、结核菌素试验、
15、干扰素Y释放试验、体液培养和组织活检等。文献报道AFB阳性率仅33.3%,2O本研究中痰标本AFB阳性率50%(10/20),口咽部标本4/14阳性,声门部和深部标本6/6阳性,故留取声门部或深部痰标本可明显提高阳性率。PCRMTB-DNA测定敏感度高、用时短，可作为TB检查的首选项目口5，本组病例均阳性,但3例同时留取的口咽部痰标本AFB涂片阴性。MTB及耐药基因检查可直接检测MTB及利福平耐药性，可有效指导临床用药口以，本研究中4例阳性，均无耐药，2例阴性，6例疗效显著。结核菌素试验一般在结核感染35周后呈阳性，新生儿普遍为阴性，不推荐使用，本研究检测3例均为阴性。新生儿T淋巴细胞发育未成熟，T-SpotTB试验在MTB暴露后210周可能阳性。本研究5例患儿行该项检查，日龄2周4例，3例阳性，日龄2周1例阴性，因此疑似CTB建议日龄2周以上检查。MTB培养生长缓慢，难以快速诊断。国内文献报道报阳平均耗时13.7d,阳性率20%60%，不能及时指导临床。组织活检属有创性检查，很少使用E刃。CTB非特异性检查中，文献
