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1、临床肾脏对钙影响及高钙血症、低血钙症、高磷血症等钙磷代谢紊乱病因和诊断思路钙磷稳态对维持正常的细胞、代谢和器官功能至关重要。甲状旁腺激素(PTH)、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)和维生素D的活性形式1,25(OH)2-D,是通过对肾脏、骨骼和肠道的影响调节钙和磷酸盐稳态的3种主要内分泌激素(表1)。表LPTH、FGF-23和1,25(OH)2D对钙磷稳态影响PTHFGF-231,25(OH)2D主要剌激因素低血钙1.25(OH)2。、叁食磷摄入PTH主要抑制因素高血钙不详FGF-23主要调控离子钙不详肠遒矿物质吸收主要效应 剌激骨吸收 枷W尿阻E泄 刺激尿磷酸盐排泄 增加1.25(OH
2、)2D水平 刺激尿磷酸盐排泄 降低Itn磷 碱PTH四用 降低1,25(OH)2。水平 增加肠道对钙和演酸盐的吸收 抑制PTH 剌激FGF-23 MHttI25(OH)2D水平PTH,FGF-23和1,25(OH)2D通过经典的负内分泌反馈环相互作用和调节，这些负内分泌反馈环影响钙和磷酸盐在肾脏，骨骼和肠道中的运输。图1.PTH,FGF-23和1,25(OH)2D轴对低钙血症反应甲状旁腺中的钙感应受体(CaSR)感应到血清游离钙减少，导致甲状旁腺激素分泌增加。PTH具有以下主要影响：1 可增强骨吸收，从而将钙和磷酸盐释放到循环中。2 刺激远端肾单位的尿钙重吸收，以减少尿钙损失。3 通过刺激负责
3、其产生的酶(CYP27B1,Ia-羟化酶)和下调负责其降解的酶(CYP24A1,24-羟化酶)上调循环1,25(OH)2D水平，从而增加肠道钙吸收，升高血钙。4 通过下调近端小管的磷酸钠协同转运蛋白NaPi-2a和NaPi-2c对磷酸盐的再吸收来刺激尿磷酸盐排泄,确保升高血钙的同时不升高血磷。对膳食磷酸盐负荷的反应长期膳食磷酸盐摄入增加导致FGF-23通过骨骼分泌到循环中。FGF-23通过以下机制维持正常血磷：1 下调近端小管中的NaPi-2a和NaPi-2c(同PTH)刺激尿磷酸盐排泄，使未吸收的膳食磷酸盐经尿液排泄。2 抑制CYP27B1和刺激CYP24A1来降低1,25(OH)2D水平，
4、拮抗PTH的作用。抑制1,25(OH)2D能降低肠道对磷酸盐的吸收，降低血磷。3 直接抑制PTH分泌，间接引起1,25(OH)2D减少。肾脏对钙的影响肾脏只能自由滤过游离或阴离子结合的钙。大约95%被肾小管重吸收一一60%近曲小管，25%髓伴升支粗段，15%远曲小管。高钙血症时，CaSR的激活会抑制ROMK,从而减少K+反流并消除跨管电压梯度，从而减少Ca2+重吸收（图2）。图2.肾小管中的钙转运（A.近曲小管：Ca2+重吸收主要通过被动扩散和牵引作用穿过由daudin-2和claudin-12形成的孔来实现。Ca2+转运的电化学梯度是通过质子分泌到管腔中并通过NHE3从管腔重吸收Na+而产生
5、的；B.髓襟升支粗段：ClaUdin-16和claudin-19形成孔以允许细胞旁钙重吸收，其电化学驱动力是Na+-K+-2C1-共转运蛋白（NKCC2）；C.远曲小管：Ca2+仅通过跨细胞途径被重吸收。Ca2+通过TRPV5进入细胞与Ca2+结合蛋白D-28k结合，并通过Ca2+ATP酶PMCA4或Na+-Ca2+交换器SLC8A1在基底外侧膜被重吸收）钙血症1）病因主要包括原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）、肿瘤性高钙血症、维生素D中毒和三发性甲状旁腺功能亢进，前两者占高钙血症的90%以上；其他病因包括用药、内分泌疾病和一些遗传性疾病。2）诊断思路临床上遇到高血钙患者时，首先应仔细询问病
6、史，包括高钙血症的临床表现、病因和用药，特别是有无自行购买服用各种含钙制剂，如有，则在停服钙剂后复查血清钙。检测血电解质的同时，应测定血PTH和24h尿电解质和肾功能、血清白蛋白、球蛋白等。若血PTH升高或正常，而尿钙也升高，就应考虑原发性或三发性甲状旁腺功能亢进症，若尿钙低于正常，则考虑家族性低尿钙性高血清钙。如患者血PTH降低，有条件者可测甲状旁腺激素相关肽(PTHrP),从病因上首先考虑实质性肿瘤，如肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤等。如无肿瘤依据，则应考虑内分泌疾病，如甲状腺功能亢进、肢端肥大症等，并进行相应的激素测定。原发性甲旁亢t24h尿性Kl阳性家族性低尿钙性高钙血症正常上防或升高PT
7、H依赖性血钙升高T离子钙 -I升高真性高钙血症PTH正常下陌或降低非PTH依藕性正常假性离村血症PTHrP1. 25 (OH) 25升高恶性肿施(肺. 乳腺、一肉芽肿性疾病(结 头颈、号、肠胱、S节病、结核)颈、子官.卵*)淋巴痛25D1.25DPTHrP25 (OH) DM 一 器器维生素D中蜀.多姆.均正常将上腺功畿不全堆生素A中毒制动状态 William/温合征图3高钙血症的诊断流程低钙血症1)病因包括甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退(终末器官PTH抵抗)、1,25(OH)2D缺乏或抵抗，各种病理状态引起的钙螯合(钙和氨基酸分子通过配位键形式结合)等。表2低钙血症的病因PTH降低维
8、生素D不足钙螯合药物甲状腺切除术后维生素D缺乏高磷酸盐血症双瞬酸酯甲状旁腺切除术后维生素D抵抗肿瘤溶解综合征西那卡塞放射治疗后急性胰腺炎膝甲酸钠骨饥饿综合征乙二醇苯妥英钠自身免疫性疾病急性呼吸性碱中毒氟化物中毒遗传性疾病成骨细胞转移地诺单抗艾滋病病毒降钙素PTH抵抗镁是甲状旁腺激素分泌和发挥作用的重要辅因子，低镁血症可通过抑制甲状旁腺激素释放并使其受体抵抗，从而继发低钙血症，补镁后可迅速纠正(表3)o表3低镁血症的病因胃脏丢失药物语导遗传获得性肾小管功能障碍腹泻氨基糖昔类Gitelman综合征肾移植术后呕吐两性霉素BBartte噬合征高钙血症质子泵抑制剂 顺钳 钙调神经磷酸酶抑制剂 地高辛 喷
9、他眯 靶向FGF受体的抗体 EAST综合征 家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症(FHHNC) 肝细胞核因子IB(HNF1B)突变Na-K-ATP酶突变肾髓质外钾通道(ROMK)突变酗酒急性肾小管坏死2)诊断一旦证实低钙血症，进一步的检测应该包括血清镁和甲状旁腺激素。低血钙伴PTH降低或假性正常提示甲状旁腺功能减退,PTH升高提示CKD、维生素D缺乏或假性甲状旁腺功能减退。肾脏对磷的代谢肾脏对磷酸盐的排泄非常有效。健康人肾脏每日可以排泄4000mg而不引起血磷波动。大多数循环磷酸盐被肾小球滤过，85%被近端小管的跨细胞转运器重吸收(图4)。图4.磷酸盐在近曲小管中的转运一一近曲小管表达3种磷
10、酸钠共转运蛋白NaPi-2a,NaPi-2c和PiT-2。当NaPi-2a和NaPi-2c位于近端小管的顶膜时重吸收磷酸盐；FGF-23与FGF受体(FGFR)-klotho(Kl)复合物的结合以及PTH与PTHlR的结合通过下调NaPi-2a和NaPi-2c在顶膜的表达抑制磷的重吸收。随着CKD患者GFR下降，磷酸盐的滤过率平行下降。在CKD早期，升高的FGF-23通过降低NaPi-2a和NaPi_2c的表达提高磷酸盐的排泄分数。FGF-23介导的1,25(OH)2D水平降低会导致继发性甲旁亢，而PTH升高进一步增加肾脏磷酸盐的排泄。由于上述适应性改变，直到GFR严重降低，超过FGF-23和
11、PTH的代偿能力后，才会发生高磷血症。低磷血症1）病因低磷血症与细胞外磷酸盐重新转移到细胞内或通过肾脏排泄丢失有关；肠道对磷吸收减少会加剧低磷血症，但很少引起孤立性的低磷血症（表4）o表4低磷血症的病因胃肠道损失转移到细胞内肾脏丢失摄入量不足再喂养综合征甲状旁腺功能亢进慢性腹泻糖尿病酮症酸中毒治疗肾移植后脂肪泻期间范科尼综合征服用含镁、铝的抗酸剂非酮症高血糖治疗期间X连锁低磷血症性软骨病烟酸摄入急性呼吸性碱中毒骨饥饿综合征 肿瘤引起的骨软化 静脉注射铁剂 NPT2axNPT2c突变 乙酰理胺（碳酸酊酶抑制剂） 酪氨酸激酶抑制剂（TKi） VEGF抑制剂 mTOR抑制剂 强化血液透析和CRRT2
12、）诊断根据病史通常能够明确低磷血症的病因，但诊断不明确时，测定尿磷有助于明确低磷血症是由肾磷酸盐排泄还是跨细胞移位等原因引起。磷酸盐排泄分数=100X（尿磷X血肌酊/血磷X尿肌酊）24小时尿磷的排泄量100mg或滤过磷酸盐排泄分数5%,表明适当的低肾脏磷酸盐排泄，提示低磷血症是由于体内重新分布（如再喂养综合征、急性呼吸性碱中毒）或肠道吸收减少（如长期抗酸治疗、脂肪泻）导致。24小时尿磷的排泄量NlOOmg或滤过磷酸盐排泄分数N5%,表明肾脏磷酸盐流失。提示低磷血症是由于甲状旁腺功能亢进症、维生素D缺乏或者是其它疾病导致。85%90%的同种异体肾移植受者早期可出现低磷血症，原因是GFR立即恢复可
13、加速尿磷排泄，以拮抗CKD期间FGF-23和PTH的残余升高。FGF-23升高一般需数周才能恢复正常，PTH则可在移植后持续升高数年。由于磷酸盐清除率过高，许多接受CRRT或强化血液透析的患者也会出现低磷血症。在这些情况下，补充磷酸盐可有效治疗低磷血症。局磷血症高磷血症指因磷排泄障碍、分布异常或摄入增多（表5）,引起循环磷酸盐浓度超过L5mmol/L的病理状态，多与肾功能异常有关。过饱和的磷酸盐可能会在肾脏，心脏，关节和皮肤血管中沉积，引起相应器官永久性损伤。表5高磷血症的病因摄入增加转移到细胞外肾脏排泄减少服用含磷酸盐的泻药 横纹肌溶解症 肿瘤溶解综合征 严重乳酸酸中毒 严重酮症酸中毒 晚期
14、肾功能衰竭 甲状旁腺功能减退 维生素D毒性 家族性M瘤钙化 肢端肥大症 双瞬酸盐 FGF受体抑制剂急性高磷血症急性高磷血症可能是由于磷酸盐负荷增加或磷酸盐从细胞内快速转移到细胞外所致。肿瘤溶解综合征是急性高磷血症的最常见原因之一，常见于高度增殖性肿瘤（如急性白血病、高度恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤）启动细胞毒性治疗后，肿瘤细胞大量裂解后导致钾、喋吟和磷酸盐从细胞内释放，导致高钾血症，高尿酸血症和高磷血症，并伴有继发性低钙血症。横纹肌溶解，特别是当并发AKI时，由于肌肉细胞的溶解，可能会引起类似的变化。肾小管和间质中磷酸钙沉积的急性发作可导致严重的AKI,加剧高磷血症。急性高磷血症会诱发严重的低钙血症，可能危及生命。慢性高磷血症慢性高磷血症最常见的原因是CKD,其中持续的饮食磷吸收加上PTH介导的骨吸收导致磷酸盐进入循环，超过肾脏排泄量。引起高磷血症药物包括服用双瞬酸盐和含磷酸钠的泻药等。CKD患者必须极其谨慎地使用这些药物，因为有诱发危及生命的高磷血症和AKI的风险。在肾功能正常的患者中，甲状旁腺功能减退（或假性甲状旁腺功能减退）、FGF-23缺乏或作用受损会通过增加近
