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1、脓毒症中调控髓源性抑制细胞的非编码RNA及相关受体研究进展2024脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，常继发于各种感染或损伤，是重症监护治疗病房常见的死亡原因，也是对全球健康造成严重威胁却未被充分解决的公共卫生问题之一。脓毒症早期因感染导致急性促炎期的炎症因子风暴，而后期因多种机制出现免疫功能失调、免疫抑制状态，进而导致机体的二次感染或者器官功能障碍等。髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC)是一群异质性细胞，来源于髓系前体细胞和未成熟髓系细胞，是树突状细胞、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。脓毒症早
2、期,MDSC可能通过抑制系统性炎症反应或丝田胞因子风暴而保护宿主免受机会性感染，并减轻多器官功能损伤。如果脓毒症早期未进行治疗以恢复免疫稳态，MDSC持续扩增至晚期就会引起脓毒症免疫抑制状态,导致免疫力受损和多器官损伤甚至死亡。因此，MDSC在脓毒症发展期间发挥双重作用，但是其调控机制尚不完全清楚。近年来研究发现，在脓毒症发展过程中MDSC主要受微RNA(microRNA,miRNA)21、miRNA-181b、miRNA-375xmiRNA-150xHotairml等非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA)及白细胞介素T受体(interleukin-1receptor,IL-1
3、RToll样受体(Toll-Iikereceptors,TLR)、肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptorzTNFRX程序性细胞死亡受体T(programmedcelldeathreceptor1zPD-1G蛋白耦联胆汁酸受体5(Gprotein-coupledbileacidreceptor,TGR5肝脏X受体(liverXreceptor,LXR)和CC趋化因子受体2(Cmotifchemokinereceptor2lCCR2)等受体调控。本文主要综述了脓毒症发展过程中调控MDSC的上述非编码RNA及受体，为寻找治疗脓毒症靶标提供一定的理论依据。1 MDSC
4、的生物学特征1.1 分类及表型MDSC根据细胞表面分子表达差异可分为不同亚型。小鼠体内MDSC表面均表达CD11b和GR-1抗原。CD11b是巨噬细胞的细胞表面标记物，GR-1包括细胞表面标志物Ly-6C和Ly-6G两个亚型，分别表达于巨噬细胞和中性粒细胞；依据Ly-6C与Ly-6G相对表达量不同，小鼠体内MDSC可分为单核细胞型髓源性抑制细胞(monocytic-MDSC,M-MDSC)和粒细胞型髓源性抑制细胞(granulocyte-MDSC,G-MDSC)两个亚群。1.2 免疫抑制功能MDSC的主要功能是在免疫应答过程中抑制T细胞等免疫细胞的增殖和功能，且已有研究发现脓毒症中MDSC通过
5、产生白细胞介素(interleukin,IL)TO和转化生长因子(transformgrowthfactor-,TGF-)等免疫抑制细胞因子来介导调节性T细胞的扩增和激活从而发挥免疫抑制作用。此外,MDSC可以使巨噬细胞和T细胞分别向抗炎的M2型巨噬细胞和辅助型T细胞2转化，也会损害自然杀伤细胞和树突状细胞的活力。MDSC的扩增、活化和募集是其在脓毒症中发挥免疫抑制功能的必要条件。MDSC的扩增与脓毒症进展相关，短期内MDSC的扩增可能具有保护作用，但是长期存在可诱发持续性炎症并引起免疫抑制。2脓毒症中调控MDSC的ncRNAncRNA是一类不编码蛋白质的RNA,其共同点是从基因组转录而来却不
6、翻译为蛋白。ncRNA的种类很多，其中最具分子特征的是miRNA、长链mE编码RNA(longnoncodingRNA,IncRNA)和环状RNAo由于环状RNA与脓毒症相关的研究尚未见报道,故主要介绍脓毒症发展过程中调控MDSC的miRNAIncRNAe2.1 miRNAmiRNA是一种以mRNA为靶点降解或抑制其翻译的短链ncRNA分子，在脓毒症及其他多种疾病过程中发挥重要作用，与骨髓的分化相关，参与调节MDSC的扩增、分化及成熟。McCIure等采用盲肠结扎穿孔(cecumIigationandpuncture,CLP)方法构建脓毒症小鼠模型48h后静脉注射80mg/kg的miRNA抑制
7、剂，显示在脓毒症过程中，阻断miRNA-21和miRNA181b可通过抑制下游转录因子核因子I-A(nuclearfactorI-AzNFI-A)以促进MDSC分化和成熟，减少MDSC的数量，并增强腹膜清除细菌能力，恢复先天免疫反应，改善晚期脓毒症的存活率，且miRNA-21和miRNA181b协同作用才能够有效促进脓毒症免疫抑制。在髓系细胞特异性NFI-A基因敲除小鼠模型中，McPeak等也发现NFI-A的缺失可减弱脓毒症晚期MDSC在骨髓和脾脏的扩增和免疫抑制，并提高晚期脓毒症小鼠的存活率。脓毒症小鼠中miRNA-21和miRNA-181b部分通过NFI-A的转录后调控促进MDSC的发育，
8、进一步研究发现RNA结合蛋白HuR和CUGBP1通过miRNA-21、miRNA181b介导的NFl-A蛋白调控MDSC的扩增。这些结果表明，miRNA-21、miRNA-181b是由脓毒症炎症诱导并且在脓毒症晚期调控MDSC的重要miRNAo转录激活因子3(signaltransductionandtranscriptionalactivator3lStat3)和CCAAT/增强子结合蛋白伙CCAAT/enhancer-bindingprotein,C/EBP)都能促进MDSC的扩增或积聚，还有研究使用干扰小RNA敲低小鼠脓毒症MDSC细胞中Stat3或C/EBP,发现miRNA-21和miRNA-181b的表达减少。并且发现了转录因子Stat3和C/EBPB在脓毒症小鼠体内和体外MDSC中能特异性结合miRNA-21和miRNA-181b启动子，协同诱导miRNA21和miRNA181b表达，使髓细胞分化和成熟失调，导致MDSC扩增和积聚。另外，Alkhateeb等通过S100A9基因敲除和质粒转染等方法，发现miRNA-21和miRNA-181b在脓毒症晚期可被Stat3l50t多发性创伤患者、小跳CLP免疫抑制期抑制MISC扩增17IncKNAHotaimi1|脓毒症患者.小鼠CLP免疫抑制期抑制MnSCir增(22-24注:mi
