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1、对睾丸与卵巢畸胎瘤临床病理特征的认识及思考摘要畸胎瘤是人类最常见的生殖细胞肿瘤之一，发生在不同性别、年龄、部位的畸胎瘤，在临床表现、病理特征、治疗及预后等方面都有显著差异。特别是近年睾丸畸胎瘤命名变化以来，部分临床、病理医师尚不熟悉，容易产生困惑，这给畸胎瘤的诊疗带来了一定困难。本文将从畸胎瘤的发生机制出发，对不同畸胎瘤，尤其是睾丸和卵巢畸胎瘤的临床病理特征进行阐述。正文畸胎瘤是人类最常见的生殖细胞肿瘤(germce1.Itumor,GCT)之一，发生在不同性别、年龄、部位的畸胎瘤，在临床表现、病理特征、治疗及预后等方面都有显著差异，特别是对于近年睾丸畸胎瘤的命名变化，部分临床、病理医师尚不熟
2、悉，容易产生困惑，这给畸胎瘤的诊疗带来了一定困难。本文将从畸胎瘤的发生机制出发，对不同畸胎瘤，尤其是睾丸和卵巢畸胎瘤的临床病理特征进行阐述。一、发生机制在胚胎发育的初始阶段，原始生殖细胞(Primordia1.germce1.1.s,PGCs)从卵黄囊出发，沿着胚胎中线的两侧迁移和增殖，并最终到达生殖崎参与性腺，也就是男性睾丸或女性卵巢的形成。PGCS迁移路线上的任何部位，如睾丸、卵巢、瓶尾部、腹膜后、前纵隔及大脑中线等，都能发生畸胎瘤。（一）睾丸畸胎瘤PGCs的正常发育受其本身及周围微环境的共同调控。PGCs在胚胎期进入睾丸后长期静止，一直到青春期才开始向精原细胞分化，并通过减数分裂产生精子
3、。在由PGCS向精原细胞分化的过程中，PGCs本身的干细胞调控基因S0X17以及PGCS周围Serto1.i细胞表面的K1.T配体等，会诱导PGCS进行重编程，如下调OCT4等原始生殖细胞标记，上调TSPY1.（testis-specificY-encodedprotein1）等生殖细胞分化标志物。而重编程过程中任何内、外源性因素的异常，如性别决定基因DMRT1.的异常、外源性雌激素增加、隐睾、睾丸发育不全、睾丸萎缩等，都能导致PGCS成熟过程的阻滞或延迟。由于PGCS在向精原细胞分化的过程中染色体极不稳定，因此，该过程阻滞或延迟带来的时间窗延长，使生殖细胞更容易发生染色体异常（通常为非整倍体
4、）及表观调控失调，形成原位生殖细胞肿瘤（germceIIneopIasiainsitu,GCNIS）（图1）o精原进入青春期干细胞般萼（嚣精子表观异常核型异常原始未分化卵黄囊瘤畸胎瘤青春期前型沿胚胎中线迁移增殖绒毛膜癌精原细胞瘤胚胎性癌进展胚外卵黄囊瘤畸胎瘤青春期后型胚胎期分化V体细胞分化图1睾丸畸胎瘤发生机制示意图；PGCs:原始生殖细胞，GCNIS：原始生殖细胞肿瘤，GCT：生殖细胞肿瘤GCNIS受生精小管内SertO1.i细胞的支持，不需要额外的基因突变就能存活，但它缺乏独立浸润生长的能力。不过从核型演变上来说，GCN1.S距GCT仅“一步之遥”。GCNIS一旦进一步获得有利的基因突变，
5、如i12p（iSochromosome12p,即第12号染色体短臂等臂染色体畸形，由第12号染色体的着丝粒发生异常的横向分裂，从而导致其中一个子代细胞获得两条短臂形成）或12p扩增等，就会在这些染色体上细胞周期、迁移相关基因的作用下，进一步演进为GCN1.S相关性GCT。GCT最初局限于生精小管，如小管内精原细胞瘤、小管内胚胎性癌，随后进展为浸润性GCT,如精原细胞瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤等。这些GCT类型实际对应了PGCs从原始未分化到最终分化成熟整个过程的各个阶段：精原细胞瘤对应原始未分化状态，胚胎性癌类似早期胚胎，卵黄囊瘤和绒毛膜癌模拟早期胚外成分形态，而畸胎瘤则对应胚胎
6、终末分化的阶段。在睾丸，GCN1.S相关性畸胎瘤最常发生在青春期后，称为“青春期后型畸胎瘤”。但值得注意的是，“青春期后型畸胎瘤”并不仅限于青春期后，也并不仅限于睾丸。卵巢的颗粒细胞、纵隔的胸腺上皮细胞、大脑中线部位的某种未知细胞等，都能发挥类似睾丸Serto1.i细胞的作用，诱导类似睾丸的性腺微环境。这些部位能发生类似GCN1.S的前驱病变，如发育不良性腺中的性腺母细胞瘤、胸腺的性腺母细胞瘤样病变等，并进一步进展为包括青春期后型畸胎瘤在内的各种GCT,只不过更为少见。因此无论在睾丸还是睾丸外，也无论在青春期后、青春期还是青春期前，任何能导致PGCS发生类似恶性转化的原因，都可能导致本质上的“
7、青春期后型畸胎瘤”的发生。对病理医师而言，有必要区分“青春期后型畸胎瘤”与“发生在青春期以后的畸胎瘤”这两个概念的差别。青春期后型畸胎瘤起源于发生了恶性转化的PGCs,具有恶性生物学行为，与之对应的是良性的、起源于未经恶性转化PGCS的青春期前型畸胎瘤。青春期前型畸胎瘤多发生在婴幼儿和儿童，与GCN1.S无关，是机体对PGCS多能性调节不当的结果。具体地说，胚胎早期会有少量PGCS遗落在迁移途中，通常经由凋亡途径被消除，但少数情况下，个别PGCs获得基因突变，免于凋亡并继续分化。这些PGCS试图重演胚胎发育过程，但由于接收不到胚胎发育所必须的时空分化线索，最终以细胞成熟凋亡失控和发育紊乱告终，
8、形成了畸胎瘤。青春期前型畸胎瘤是由分化紊乱导致的，不是基因恶性转化的结果，因此常以成熟的形式出现，是良性的。考虑到PGCS在胚胎早期的迁移路径，青春期前型畸胎瘤发生在睾丸外很容易理解，而实际上，性腺外才是青春期前型畸胎瘤最常见的发生部位。（二）卵巢畸胎瘤在女性，PGCS到达生殖崎后立即进入第一次减数分裂，并长期停滞于第一次减数分裂前期，一直到青春期才继续后续的减数分裂。目前，孤雌生殖理论，即卵巢畸胎瘤起源于未受精生殖细胞的解释，是最广为认可的卵巢畸胎瘤发生机制。如图2所示，第一次减数分裂失败（I型，杂合型）、第二次减数分裂失败（I1.型，纯合型）、卵细胞核内复制（III型，纯合型）、未进入减数
9、分裂（IV型，杂合型）及双卵子融合（V型，纯合型），都能导致卵巢畸胎瘤的发生。有研究表明，卵巢畸胎瘤65%属于I1.型和I1.1.型，35%属于I型和IV型，这解释了绝大部分卵巢畸胎瘤都是纯合基因型的现象。在核型上，卵巢成熟性畸胎瘤大多具有类似正常体细胞的46XX二倍体核型，而卵巢未成熟性畸胎瘤表现为接近二倍体的大片段杂合性缺失，存在广泛的等位基因不平衡性，但缺乏高频的体细胞突变或已知的癌基因变异。青春期卵原细胞2N,杂合进入减数分裂初级卵母细胞4N,杂合减数分裂I不进入减数分裂沿中线迁移增殖原始生殖细胞瘤磔咻减数分裂I不分离次级卵母细胞 2N,纯合图2卵巢畸胎瘤发生机制示意图二、分类及病理特
10、征（一）睾丸畸胎瘤按照是否与GCNIS相关，睾丸畸胎瘤分为青春期后型和青春期前型。睾丸青春期后型畸胎瘤最常见于青年人，偶尔也发生在性腺发育异常的儿童，无痛性睾丸肿大是其最常见症状。大体上常为实性肿块，镜下组织学多样，形态欠成熟。细胞异型性明显，有丝分裂象活跃，缺乏明显的器官样结构。特别值得一提的是，在少数情况下，肿瘤分化较成熟，但即使形态上看起来完全成熟，也可能发生转移，呈恶性生物学行为。因此病理医师无需对青春期后型畸胎瘤的不成熟程度进行分级量化，这一点与卵巢未成熟性畸胎瘤明显不同。不过单纯的青春期后型畸胎瘤少见，大多数青春期后型畸胎瘤与其他GCT混合存在，且肿瘤周围的睾丸实质内经常有GCN1
11、.S、生精障碍、曲细精管萎缩、管内微结石、纤维瘢痕等伴随现象，在诊断困难的病例，可以借助这些线索进行鉴别。睾丸青春期后型畸胎瘤大多具有亚三倍体范围内的非整倍体核型，包括i12p和12p扩增在内的12p异常，是它与其他睾丸GCT共同的遗传学标志。80%以上的睾丸GCT中能检测到i12p,在缺乏i12p的睾丸GCT中，有35%100%的病例能检测到12p的扩增。12p染色体上KRAS、CCND2等基因的过度表达，可能通过促进增殖、抑制凋亡等机制促成了GCNIS向GCT的恶性转化。不过，i12p或12p扩增并不是睾丸GCNIS相关性GCT的绝对特异标记。目前已有个别发生在青春期前睾丸的成熟性畸胎瘤i
12、12p异常的报道，该病例缺乏GCN1.S背景、不伴其他GCT、缺乏浸润等恶性证据，但伴有癌胚蛋白IMP3表达，提示其可能有恶性潜能。此外，在含无性细胞瘤成分的卵巢混合性GCT,以及少数发生于青春期前瓶尾部或卵巢的卵黄囊瘤、胚胎性癌中，也检测到了i12p及12p扩增。i12p或12p扩增的出现提示这些肿瘤可能更具侵袭性，与肿瘤的恶性进展有关，也提示这些貌似复杂的GCT可能有共同的发病机制。青春期前型畸胎瘤常发生在4岁前，但由于其生长缓慢，也可以到青春期后才被发现。大体上，青春期前型畸胎瘤常为囊性，镜下细胞形态温和，缺乏有丝分裂象、坏死或脉管侵犯，也缺乏GCN1.S、生精障碍、曲细精管萎缩、管内微
13、结石、纤维瘢痕等组织学背景，有时可与卵黄囊瘤伴随发生。少数情况下，肿瘤内可见到以原始神经外胚层为代表的未成熟成分。遗传学上，青春期前型畸胎瘤具有类似正常体细胞的二倍体46XY核型，且缺乏i12p或12p扩增的证据。尤其注意要将少数发生于成人的青春期前型畸胎瘤与更常见于成人的青春期后型畸胎瘤区分开，以免对这类患者进行淋巴结清扫、放化疗等过度治疗。（二）卵巢畸胎瘤按照组织分化成熟程度的不同，卵巢畸胎瘤分为成熟性和未成熟性两种，二者的临床病理特征大家均已熟悉，不再赘述。三、畸胎瘤在混合性GCT中的意义在卵巢，畸胎瘤通常是单纯性的，但未成熟性畸胎瘤有时会合并卵黄囊瘤。如前所述，未成熟性畸胎瘤在遗传学上
14、表现为近二倍体，但与之伴随发生的卵黄囊瘤基因型常是非整倍体。研究认为，未成熟性畸胎瘤内的原始内胚层成分本身就有为自身提供生长信号并诱发进一步恶变的能力，因此这种伴随未成熟性畸胎瘤发生的卵黄囊瘤，可以被看作是畸胎瘤中原始内胚层成分恶变的结果，这一点与睾丸混合性GCT中源自GCNIS的卵黄囊瘤截然不同。与卵巢不同，睾丸的单纯性青春期后型畸胎瘤很少见，绝大多数作为混合性GCT的成分存在。有趣的是，即便在睾丸的单纯性青春期后型畸胎瘤患者，其腹膜后淋巴结转移灶中约20%能找到卵黄囊瘤、胚胎性癌等成分。这可能是因为睾丸原发灶中实际上含有其他GCT成分，但所占比例太小被忽略了，或原发灶中其他类型的GCT在早
15、期转移至淋巴结后又发生了消退。还有一部分患者，其腹膜后淋巴结中有畸胎瘤，但睾丸中找不到原发灶。这种情况需要与原发于腹膜后的畸胎瘤鉴别，如果睾丸中见到纤维瘢痕等GCT消退的表现,还是提示肿瘤原发于睾丸，需切除睾丸以免复发。与青春期后型畸胎瘤不同，睾丸青春期前型畸胎瘤一般不合并胚胎性癌、绒毛膜癌或精原细胞瘤，但有时可与卵黄囊瘤并存。卵黄囊瘤成分可以非常少，易被忽略，其存在可以通过标记G1.ypica-30ct34和甲胎蛋白证实。四、临床及预后在睾丸，几乎所有的青春期后型畸胎瘤都是恶性的，容易出现晚期复发转移。对单纯的青春期后型畸胎瘤晚期转移患者，90%在接受综合治疗后能实现无病生存。在混合性GCT
16、,肿瘤内的精原细胞瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤和绒毛膜癌对治疗十分敏感，放化疗后往往消退，但畸胎瘤由于分化已经相对成熟，放化疗后通常不会消失。到晚期，混合性GCT常发生腹膜后淋巴结转移，转移灶为畸胎瘤时预后较好，转移灶为其他类型GCT时预后较差。此外，青春期后型畸胎瘤如果发生体细胞恶性肿瘤相关的基因异常，就可以伴发原始神经外胚层肿瘤、肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、癌等体细胞性恶性肿瘤。这些体细胞恶性成分最常出现在化疗后的腹膜后淋巴结，提示预后不良，当它们出现在睾丸时没有明显的预后意义。值得注意的是，在青春期后型畸胎瘤的淋巴结转移灶，化疗后有时会出现分化成熟的横纹肌瘤成分，这种现象提示预后良好，必须与畸胎瘤伴有体细胞恶性成分的横纹肌肉瘤相鉴别。睾丸青春期前型畸胎瘤为良性肿瘤，完整切除即可。肿瘤大多分化成熟，即便有时
