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1、2023原发性卵巢血管肉瘤的研究进展摘要原发性卵巢血管肉瘤是一种罕见的高度恶性的软组织肿瘤，临床表现缺乏特异性，侵袭性强，早期（I口期）难以识别，主要通过病理形态学及免疫组化检测进行诊断,缺乏理想的血清标志物。目前，尚无卵巢血管肉瘤的标准治疗方案，手术是首选治疗方法，辅助化疗可显著延长晚期（InIV期）患者的生存时间，但在治疗方案的选择上仍存在众多争议。本文对原发性卵巢血管肉瘤的诊断、治疗及预后作全面综述，以期为后续相关研究和临床实践提供参考。血管肉瘤是一种少见的血管内皮源性的恶性软组织肿瘤，可发生于皮肤、深层软组织或内脏，主要位于头颈部皮肤，具有较高的侵袭和转移能力，约占软组织肉瘤的2%1。
2、皮肤血管肉瘤常表现为边界不清的肿胀性紫红色瘀斑、溃疡及结节，早期皮损为多形性，易误诊为蜂窝织炎、毛囊炎、丹毒、带状疱疹等，内脏血管肉瘤常发生于肝、脾、肾上腺、甲状腺以及心脏，发生于卵巢者罕见2。本文通过系统复习文献，探究原发性卵巢血管肉瘤的诊断、治疗及预后，以期为卵巢血管肉瘤的诊疗提供参考依据。一、原发性卵巢血管肉瘤的诊断（一）临床表现原发性卵巢血管肉瘤可发生于任何年龄，主要为育龄期女性，平均年龄37岁（范围：1181岁），多为右侧单发，肿瘤直径可达35.0cm,重量可达56.2kg3-6原发性卵巢血管肉瘤的临床症状与卵巢上皮性癌（卵巢癌）相似，缺乏特异性，大多数患者表现为腹痛、腹胀等消化道症
3、状，早期（I11期）很难发现；待出现症状或体征时已为晚期（11IIV期），多数患者已出现广泛的盆腹腔扩散，合并腹腔积液或积血，部分患者以肺等远处转移为首发症状就诊,表现为咳嗽、咳血,常合并胸腔积液。（二）辅助检查1 .常规病理检查卵巢血管肉瘤的组织结构和细胞形态复杂多样7。大体观为出血性肿物多为右侧单发直径为2.035.0cm6,8,常侵犯周围组织，甚至取代整个卵巢，切面为深红色或棕色，表现为广泛坏死和囊性变。镜下观，大多数卵巢血管肉瘤具有球状结构，伴有囊性间隙、出血和坏死9；血管肉瘤的特征是有多形性内皮细胞，可呈圆形、多核形或多刺形，有丰富的细胞质，深染的细胞核，明显的核仁，可见明显核分裂象
4、和有丝分裂象，这些异常的内皮细胞呈单层或多层排列，形成不规则的血管窦，浸润周围组织，低分化血管肉瘤的血管腔隙可能难以识别10,诊断困难。2 .免疫组化检测：免疫组化检测是诊断卵巢血管肉瘤的重要手段11o内皮细胞标志物主要有CD31、CD34以及第Vnl因子相关抗原（FVnlAg）,其中，CD31在血管肉瘤中的阳性表达率在90%以上，具有相对较高的特异度和敏感度1；CD34在血管肉瘤中的阳性表达率为50%60%12,有时可能是局部阳性，在低分化血管肉瘤中，CD31的敏感度和特异度高于CD34;FVWAg的应用广泛，但随着血管结构的分化程度越来越差，其敏感度从84%降至29%13。近年来，新发现的
5、在血管内皮细胞中表达的标志物红细胞转化特异性相关基因（ERGXFriend白血病病毒整合蛋白1（FLl-I）可高特异性标记血管来源的肿瘤,但在一些非血管起源的肿瘤中也可以表达14,15o因此，将CD31xCD34、ERG和FLI-1联合检测更有利于准确诊断。3 .细胞遗传学检查：有研究显示，MYC基因扩增在血管肉瘤的发生中起着关键作用9。YoneZaWa等16最早报道了1例原发性卵巢血管肉瘤患者伴有MYC基因扩增及c-MYC蛋白的过度表达,吉西他滨治疗后获得7年无进展生存时间，作者认为，吉西他滨的有效性可能与患者MYC基因扩增和c-MYC蛋白过度表达相关。吉西他滨可下调白血病细胞系HL-60细
6、胞的MYC基因表达并诱导细胞凋亡17,这有助于解释吉西他滨对卵巢血管肉瘤患者良好的治疗效果。关于卵巢血管肉瘤细胞遗传学的发现较少，需要更多的研究以探讨遗传学证据。（三）鉴别诊断1 .与卵巢良性病变鉴别：高分化卵巢血管肉瘤应与卵巢良性血管瘤、卵巢良性血管增生等卵巢良性病变鉴别7。在高分化卵巢血管肉瘤和卵巢良性血管病变组织中，血管标志物CD31、CD34、FVIBAg均呈阳性13,无法通过免疫组化检测进行鉴别，因此，对其进行组织学形态的辨认很重要。卵巢良性血管瘤常位于卵巢髓质2,呈海绵状，无细胞异型性和核分裂象，且与周围组织边界清晰；卵巢血管肉瘤则表现出细胞异型性和对周围组织的侵袭性18,分裂活跃
7、的血管瘤中还存在有丝分裂活性的增高。卵巢良性血管增生常与神经组织有关，无明显肿块形成，镜下可见神经胶质或结缔组织的背景上密集存在的血管腔结构，结节样、肾小球样或宽窄不一的小梁结构，血管腔内皮细胞呈椭圆形或纺锤形，核分裂象少见或无，无明显细胞异型性。2 .与卵巢恶性病变鉴别：低分化卵巢血管肉瘤应与卵巢平滑肌肉瘤、透明细胞癌等鉴别。低分化血管肉瘤多由梭形细胞和上皮样细胞组成，有明显的细胞异型性，易与软组织肉瘤如平滑肌肉瘤混淆2,其鉴别除组织学特征外，免疫组化检测有重要意义，卵巢平滑肌肉瘤组织中平滑肌标志物如结蛋白、钙结合蛋白（H-Caldesmin平滑肌动蛋白（SMA）常呈阳性表达。卵巢血管肉瘤组
8、织中有时可出现透明细胞癌样的囊管状结构，或卵黄囊瘤样的网状区域，甚至可找到如玻璃样小体的嗜酸性物质，其出血特性很容易联想到绒毛膜癌，尤其是在免疫组化检测细胞角蛋白（CKX上皮膜抗原（EMA）呈阳性时，极易误诊为卵巢的其他恶性中瘤，此时需仔细寻找典型的组织学特征并结合免疫组化指标如CD31、CD34等的表达（表1）7进行鉴别。3 .合并卵巢其他肿瘤：卵巢血管肉瘤可以以单纯血管肉瘤形式发生，也可合并卵巢其他肿瘤7,如合并卵巢畸胎瘤、浆液性或黏液性囊腺癌等12。在目前检索到的62例卵巢血管肉瘤患者中，1/3合并卵巢其他肿瘤，其中10例与卵巢成熟囊性畸胎瘤有关。畸胎瘤是最常见的生殖细胞肿瘤，占卵巢肿瘤
9、的27%,有0.2%2.0%的患者发生恶性转化19,卵巢血管肉瘤可出现在畸胎瘤的瘤壁上，临床发现多为晚期，中位生存时间仅4个月；另有9例与卵巢上皮性W瘤相关，典型表现为瘤壁结节。诊断卵巢囊性肿瘤合并血管肉瘤依赖于组织病理学检查。若术中取样未能包括卵巢血管肉瘤组织可能导致漏诊、手术病理分期不准确及临床处理不当。Aragon等6报道了1例最初诊断为卵巢黏液性囊腺瘤的患者，在行子宫全切除+双侧附件切除术后3个月出现大量市出血死亡，尸检发现肺部多发转移性血管肉瘤，肠壁、大网膜和腹膜表面发现广泛的血管肉瘤细胞种植，复检原左侧卵巢仔细观察发现存在恶性多形性细胞，经免疫组化检测确诊为血管肉瘤，而在初始标本中
10、遗漏了血管肉瘤成分。因此，在有血管增生的出血性病变处仔细检查、取样，在诊断中起着至关重要的作用。值得注意的是，在卵巢黏液性囊腺瘤中出现血管肉瘤更常见6。（四）卵巢血管肉瘤的转移原发性卵巢血管肉瘤可以以腹膜扩散的形式转移20。远处转移以肺转移最常见,也可出现肝、脾、脑的转移及骨髓浸润。有报道以咳嗽、咯血为主诉就诊的患者21,胸片及肺CT检查示双肺弥漫性斑片状影，病情进展迅速，患者死于呼吸衰竭，尸检发现肺部弥漫性的肿瘤栓子,起源于卵巢血管肉瘤，侵3号口破坏血管壁，引起弥漫性肺泡出血。血管肉瘤出现骨髓浸润较为少见，临床表现非特异性，如疲劳、体重减轻、皮肤黏膜出血、发热等，实验室检查常见贫血、血小板减
11、少22,诊断依赖于骨髓活检及免疫组化检测。妊娠会加速卵巢血管肉瘤的生长和扩散。妊娠期间胎盘分泌更多的性激素会影响肿瘤组织的生物学行为，盆腔充足的血液供应为恶性肿瘤细胞的快速生长、增殖创造有利条件23。母体的免疫功能在妊娠期间发生变化，胎盘释放免疫抑制因子，抑制孕妇的淋巴细胞活性及免疫反应性。此外，妊娠期间血清封闭抗体的存在使恶性肿瘤细胞在缺乏免疫监视的情况下快速生长1。妊娠期间子宫增大，盆腔和腹部器官位置发生变化，掩盖了肿瘤的进展。Peng等1报道了1例妊娠合并原发性卵巢血管肉瘤伴成熟囊性畸胎瘤患者，因肿瘤转移部位进行性出血并失控而导致死亡，胎儿未存活。Sedgely等24报道了1例乳腺血管肉
12、瘤患者，放疗后缓解达6年，妊娠后激活了血管肉瘤，并转移至卵巢、胎盘。可见,妊娠期由于免疫反应和免疫功能发生变化,导致肿瘤进展迅速、预后不良。二、原发性卵巢血管肉瘤的治疗原发于体表的皮肤血管肉瘤，手术联合放疗是最基本的治疗手段25,26o有研究认为，无论血管肉瘤原发灶的大小，约一半以上接受过放疗的患者仍会出现远处转移，化疗是必不可少的27。由于卵巢血管肉瘤有大量相互吻合的血管，易发生转移1。术后辅助化疗可以显著提高晚期卵巢血管肉瘤患者的生存率，但对早期患者的生存率却没有明显影响9。尽管目前没有基于卵巢血管肉瘤证据的辅助化疗建议，但为了延缓疾病进展和降彳氐复发风险，早期患者的术后辅助化疗被认为是合
13、理的。晚期卵巢血管肉瘤患者术后接受辅助化疗的生存时间为2个月至39个月28,29,而未接受化疗患者的生存时间为2d至24个月13,30。JU等31报道了1例患者在手术确诊为原发性卵巢血管肉瘤后拒绝辅助化疗,2个月后因呼吸困难、呕吐和腹痛就诊，发现肿瘤转移，CT检查显示大量胸腔、腹腔积液及多发转移灶，2d后患者死于突发性出血。迪娜海沙尔等32报道了1例HI期原发性卵巢血管肉瘤患者接受贝伐单抗（靶向治疗）+紫杉醇+卡粕方案治疗，术前4个疗程、术后8个疗程治疗后获得7个月无疾病进展时间，但28个月后仍死于肺转移导致的呼吸衰竭。原发性卵巢血管肉瘤常用的化疗方案为美司那十多柔比星+异环磷酰胺+达卡巴嗪（
14、MAID多柔比星+异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨+顺粕等方案。有3例m、IV期卵巢血管肉瘤患者在接受56个疗程MAlD方案化疗后完全缓解达811个月8,33,34,可见MAlD方案对晚期原发性卵巢血管肉瘤有良好的历丸Jha等10报道了1例28岁卵巢血管肉瘤患者，切除右侧附件15个月后复发，接受6个疗程多柔比星+异环磷酰胺方案的辅助化疗后缓解，6年后成功妊娠并分娩一健康新生儿。PariUry等29报道了1例晚期卵巢血管肉瘤患者行肿瘤细胞减灭术联合紫杉醇腹腔热灌注化疗后，随访39个月疾病无进展。靶向治疗和免疫治疗可能是卵巢血管肉瘤的潜在治疗方向。Ye等7报道了1例细胞程序性死亡配体1(PD-L1)阳
15、性的原发性卵巢血管肉瘤患者，使用抗细胞程序性死亡受体1(PD-1)和聚二磷酸腺昔核糖聚合酶(PARP)抑制剂(奥拉帕利)治疗,随访9个月无疾病进展。血清癌抗原125(CA125)水平在85%以上的晚期卵巢癌患者中升高35o目前的文献中有21例(34%,21/62)的卵巢血管肉瘤患者中血清CA125水平升高，其中7例观察到血清CA125水平升高与肿瘤生长、复发相关8,16,29,32,36-38,并且其升高早于临床症状的出现和影像学证据。提示,血清CA125水平在辅助诊断、疗效评价、术后复发和转移的判断等方面可为临床医师提供重要信息。三、原发性卵巢血管肉瘤的预后卵巢血管肉瘤具有高度侵袭性,生存时
16、间为2d至9年，诊断后1年内的死亡率50%,5年生存率仅为9.7%,低于其他部位如皮肤血管肉瘤25、乳腺血管肉瘤39。将国际妇产科联盟(FIGO)卵巢癌分期应用于卵巢血管肉瘤患者，目前的文献中50例患者有分期记录，包括早期19例和晚期31例，其中早期患者的生存时间为10周至9年31,19,5年生存率约为25%;晚期患者的生存时间为10d至39个月29,40,5年生存率为0。四、总结与展望原发性卵巢血管肉瘤的恶性程度极高，临床表现不典型，组织学变化较大,且可合并卵巢的其他肿瘤，因此,术中冰冻检查时应全面取材,避免漏诊。早期患者首选手术治疗，术后辅助化疗可显著延长晚期患者的生存时间。血清CA125水平可以辅助诊断、评估诊和监测病情
