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1、2023免疫治疗在胃肠道肿瘤中的研究进展摘要胃肠道恶性肿瘤是最常见的消化系统肿瘤，其高发病率和癌症相关高死亡率严重威胁着民众的健康。随着免疫治疗研究的进展，其在胃肠道恶性肿瘤围手术期和晚期肿瘤治疗中的重要性日渐凸显。目前，免疫治疗已成为高度微卫星不稳定型晚期结直肠癌的标准一线治疗方案；而在晚期胃癌的一线治疗中，免疫治疗联合化疗以及在人表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者中联合HER2靶向治疗和化疗也取得显著疗效和长期生存获益。免疫治疗在胃肠道肿瘤围手术期治疗以及晚期二线及后线治疗中的研究进展也展现出良好的潜力。目前的研究亟需探索更多的免疫联合用药方案，为胃肠道肿瘤患者，特别是微卫星稳定型结直
2、肠癌患者的治疗带来曙光。胃癌和结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，胃癌发病率和死亡率分列癌症第5和第4位,而结直肠癌则分别高居第3和第2位口-2目前，胃癌和结直肠癌的治疗主要包括外科手术、放疗以及包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的全身治疗，其中免疫治疗作为最新的治疗方法之一，近年来的研究与突破为胃肠道肿瘤的治疗带来了巨大的变革。本文对包括免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)在内的各种免疫治疗方法在胃癌与结直肠癌围手术期治疗及晚期姑息治疗中的研究进展进行综述，并对实践中的挑战进行总结。一、晚期胃癌的免疫治疗1.晚期胃癌的一线治疗：KEYNOTE-062是首
3、个在胃癌一线治疗中研究免疫治疗效果的11I期临床试验引。该试验将PD-L1综合阳性评分（combinedpositivescore,CPS）1x未经治疗的晚期胃癌患者随机分为单用帕博利珠单抗（Pembrolizumab,PD-1单抗）组、帕博利珠单抗联合FOLFOX化疗组以及单用FOLFOX化疗组，结果显示，帕博利珠单抗组中位总生存期（OVerallsurvivalzOS）与单用化疗相当（10.6个月比11.1个月）且治疗相关不良反应较少；帕博利珠单抗联合化疗组的OS和无进展生存期（progression-freesurvivalzPFS）并未显著优于单用FOLFOX化疗。在另一项11I期试验
4、KEYNOTE-859中,与单纯化疗相比，在化疗（FP或CAPOX）基础上加用帕博利珠单抗,显示出微小的生存获益（OS:12.9个月比11.5个月;PFS:6.9个月比5.6个月）4然而，对KEYNOTE-O62xKEYNOTE-059和KEYNOTE-061试验的事后分析发现，帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定（miscrosatelliteinstability-high,MSI-H）患者亚群中显示出显著获益5。而另一项全球In期临床试验CheckMate-649则研究了ICI双药（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）或ICI单药（纳武利尤单抗）联合化疗与单独化疗（CAPOX或FOLFOX）对转移性H
5、ER2阴性胃癌患者的一线治疗效果6o该试验结果显示，在化疗基础上加用纳武利尤单抗可改善PD-L1CPS5患者的OS（14.4个月比11.1个月）和PFS（7.7个月比6.05个月）;而在不考虑患者PD-L1表达的情况下,纳武利尤单抗联合化疗也能改善患者OS（13.8个月比11.6个月此外，在免疫联合化疗组中的所有CPS亚组的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）都有所提高。基于以上发现，纳武利尤单抗联合化疗被NCCNxESMO和CSCO指南均列为推荐的一线治疗方法之一。而后续针对亚洲人群的ATTRACTION-04研究、ORIENT-16研究及作者团队牵头的全球多中心
6、RATIONALE-305研究的阳性结果，均进一步巩固了免疫治疗药物纳武利尤单抗、信迪利单抗（Sintilimab,PD-1单抗）或替雷利珠单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的重要地位7-9。2.晚期胃癌的二线及后线治疗：许多临床研究也对胃癌二线及后线治疗中免疫治疗的疗效进行了评估。KEYNOTE-059研究的队列1就对帕博利珠单抗单药作为晚期胃癌和食管胃结合部腺癌后线治疗的安全性和有效性进行了探索10。在259例入组患者中，其ORR和中位应答持续时间（durationofresponsezDoR汾别为11.6%和8.4个月。此外与PD-Ll阴性患者相比，帕博利珠单抗在PD-L1阳性亚组（CPS
7、1）中显示出更高的疗效（ORR:15.5%比6.4%;中位DoR:16.3个月比6.9个月而针对亚洲人群的ATTRACTION-2研究发现，无论PD-L1表达水平，纳武利尤单抗单药治疗对比安慰剂在晚期胃癌患者的后线治疗中，均有生存获益（中位OS:5.3个月比4.1个月）11-12以上两项阳性研究都证明了免疫治疗在胃癌后线治疗中的有效性。然而，KEYNOTE-061的11I期研究比较了帕博利珠单抗与标准化疗药物紫杉醇作为晚期胃癌或食管胃结合部腺癌患者二线治疗药物的疗效，其随访更新结果表明，虽然二线使用帕博利珠单抗相比紫杉醇单药并未显著改善OS与PFS但其24个月OS率优于后者13o同样JAVEL
8、INGastric300研究显示，与医生选择的化疗方案相比，阿维鲁单抗（Avelumab,PD-L1单抗）在晚期胃癌和食管胃结合部腺癌患者的三线治疗中并未改善主要终点OS（4.6个月比5.0个月XPFS或ORR14o综上，目前免疫治疗在晚期胃癌的后线治疗中展示了一定的疗效，但仍需更多的研究去明确其在二线或后线治疗中是否具有相较于化疗的优势。3.免疫靶向联合疗法和其他免疫治疗：在ToGA试验中,HER2阳性胃癌患者在一线化疗的基础上加用曲妥珠单抗取得了较好的生存获益并成为目前标准的一线治疗方案15。而在晚期胃癌中，一项Ib/口期的Panthera研究探讨了帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗联合作为人
9、表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2zHER2）阳性晚期胃癌一线疗法的有效性和安全性，其受试者ORR为76.7%,PFS和OS分别为8.6个月和19.3个月16oKEYNOTE-811研究则进一步评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗氟尿嚓碇+顺粕/CAPOX对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效17。该研究第3次中期分析显示，帕博利珠单抗可显著改善PFS,在意向性分析人群（10.0个月比8.1个月）和HER2阳性且PD-L1CPS1的人群（10.9个月比7.3个月）中均有显著获益；而另一个主要研究终点OS在HER2阳性人群呈现获益趋势，
10、但差异尚未达到统计学意义，显示了免疫治疗联合HER2靶向治疗及化疗的良好疗效。除了靶向HER2的单抗类药物，HER2的抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)T-DXd在晚期胃癌中的地位已在后线的DESTINY-GASTRIC01研究和二线的DESTINY-GASTRIC02研究中得到确认18。而T-DXd与免疫治疗的联合应用也将在DESTINY-GASTRIC03的Ib、II期研究中进行初步探索，在含曲妥珠单抗治疗后进展和既往未经治疗的HER2阳性胃癌患者中,比较T-DXd单药、T-DXd联合化疗、T-DXd联合免疫治疗及T-DXd联合化疗与免疫治疗的疗效19。上
11、述研究将为免疫治疗联合靶向HER2的ADC药物的疗效提供初步证据。FGFR2基因变异是胃癌的重要特点,有5%10%的胃癌患者存在FGFR2b高表达或FGFR2基因扩增，并且此类患者的预后相对更差20。FORTITUDE-102的In期研究计划对比一种新型FGFR2b单抗贝马妥珠单抗(Bemarituzumab)与纳武利尤单抗联合FOLFOX在晚期胃癌及食管胃结合部腺癌患者中的安全性和有效性21该项研究的完成将为胃癌免疫联合治疗方案的选择提供新策略。癌症疫苗是晚期胃癌的另一种新型免疫治疗，可在体内激活针对肿瘤细胞的免疫反应。癌症疫苗包括细胞疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗
12、与纳米疫苗等。目前研究最多的是mRNA疫苗，其携带肿瘤抗原的遗传信息，可迅速在细胞内转化为蛋白质并诱导免疫反应,从而消灭癌细胞22。在初步的临床试验中，癌症疫苗与顺粕和氟尿口密陡等化疗药物联合使用可显著增强杀伤肿瘤的治疗效果23。一例晚期转移性胃癌患者接受了Neo-MoDC(个性化新抗原负载树突状细胞)疫苗和PD-1单抗治疗后，实现完全和持久肿瘤消退，为未来胃癌疫苗治疗带来新的研究方向24。嵌合抗原受体T细胞治疗(chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T)通过将人T细胞经过基因工程手段体外修饰后，诱导其识别肿瘤特异性分子。胃癌的CAR-T
13、疗法可有效针对ClaUdin18.2、HER2、CEA,CA72-4等胃癌特征性分子。在胃癌或食管胃结合部腺癌中，高达60%的患者检测到ClaUdin18.2的高表达。一项I期靶向Claudin18.2的CAR-T细胞临床试验中，28例表达CIaUdin18.2的胃癌或食管胃结合部腺癌患者在首次输注CAR-T细胞后，其ORR和疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)分别达到57.1%和75%25o二、晚期结直肠癌的免疫治疗1.ICl在结直肠癌姑息治疗中的应用：KEYNOTE-016研究初步探索了帕博利珠单抗在MSI-H(11例)或微卫星稳定(microsatalitestab
14、ility,MSSI21例晚期结直肠癌患者的二线及后线治疗中的疗效和安全性26。这项试验不仅揭示了ICI对MSS晚期结直肠癌的疗效有限,同时也显示了其在MSI-H亚群中显著而持久的反应(ORR:40%)。而另一项KEYNOTE-164研究则探索了在难治性晚期错配修复缺陷(mismatchrepair-deficientzdMMR)/MSI-H结直肠癌患者中应用帕博利珠单抗的效果27。该试验的队列A招募了61例既往接受过两种或两种以上治疗的患者而队列B则入组了63例既往接受过一种或一种以上治疗的患者，结果提示，两个队列ORR分别为32.8%和34.9%,中位PFS为2.3个月和4.1个月，中位O
15、S为31个月和47个月，从而明确了帕博利珠单抗在结直肠癌二线及后线治疗中的潜力。随后的几项I、11期研究也评估了度伐利尤单抗(Durvalumab,抗PD-L1)、阿维鲁单抗和多塔利单抗(Dostarlimab,PD-1单抗)等不同ICI药物在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌中的临床疗效28-30。而GERCORNIPIC0L研究和CheckMate-142研究则继续探索了纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合疗法在中晚期dMMR/MSI-H结直肠癌中的疗效。NIPICoL试验入组的57例患者的3年PFS和3年OS分别为70%和73%,初步显示了免疫双药联合的治疗潜力31。随后的CheckMate-1
16、42研究的结果显示，一线治疗中使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的患者ORR为69%,而中位PFS和OS在29个月时未达到；二线及后线治疗中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可获得65%的ORR,而纳武利尤单抗单药的ORR仅34%32o以上研究初步显示免疫双药联合疗法强大而持久的临床获益以及可能优于ICI单药治疗的潜在优势。而奠定了目前一线治疗基础的重磅研究一一KEYN0TE-177是探究晚期结直肠癌ICI疗效的唯一11I期随机对照临床试验，其结果显示，一线使用帕博利珠单抗治疗相较于标准FOLFOX或F0LFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗方案，ORR、DoR.PFS以及OS均显著改善，而且相比标准治疗更加安全33。免疫治疗也自此成为晚期dMMR/MSI-H结直肠癌一线治疗的基石和标准方案，为该类患者带了长期的生存获益。免疫治疗联合化疗也一直是目前临床探索的方向，特别是针对占晚期患者约95%的错
