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1、2023年甲状腺肿瘤相关研究进展随着变革性诊断和管理方案的引入，甲状腺癌患者的管理进入一个全新时代。为了减少不必要的活检，国际上已经开发出几种基于超声的甲状腺结节风险分层系统。对于低危甲状腺癌手术治疗的微创替代方案，如主动监测和微创干预，正在积极探索之中。新的系统性疗法目前可用于晚期甲状腺癌患者。南京中医药大学附属中西医结合医院徐书杭教授从甲状腺癌的术前诊断以及多种类型甲状腺癌的管理等方面,对于过去一年甲状腺肿瘤领域取得的进展进行了系统梳理与盘点。一、甲状腺癌术前诊断超声诊断是用于诊断甲状腺结节良恶性的一种常用非侵入性检查方法。2015年,美国放射协会发布甲状腺影像报告和数据系究ACRTI-R
2、ADS),根据超声学特征对甲状腺结节进行风险分层，推荐评分为3、4、5的结节行细针穿刺细胞学检测(FNA)12023年，中华医学会内分泌学分会等发布的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南将C-TIRADS评级分为6类，4c类提示甲状腺结节有超过50%的恶性风险2。国际内分泌协会和超声介入协会等,基于美国ACR-TIRADS评分系统，在甲状腺结节的成分、回声、形状、边缘、是否侵犯包膜和钙化方面达成国际专家共识，发表了甲状腺结节超声词典。此共识建立了国际甲状腺影像报告和数据系统(I-TIRADS),并作为通用风险分层系统的基础。国内张水兴团队通过比较ACR-TIRADSxC-TIRADS和E-TIR
3、ADS发现,C-TIRADS在甲状腺癌诊断中表现卓越,具有比ACR-TIRADS和EU-TIRADS更高的辨别性能，尤其在减少不必要穿刺检查方面效果显著。鲁可等5在超声和组织病理分析的基础上，发现对于未确定或疑似甲状腺结节，采用两种TIRADS联合检测可以提高诊断准确性。在存在两种TIRADS的诊断不一致情况下，特别关注回声特征有助于区分良性和恶性结节。梁平团队通过分析7个中心的FTA和FTC超声特征，开发了一种用于评定滤泡性甲状腺肿瘤的影像和数据系统(F-TIRADS),评分高于7分提示滤泡性甲状腺肿瘤的恶性风险大于50%o细胞学检测用于判断甲状腺结节良恶性,中国甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断
4、专家共识(2023版)提到，评级V类为可疑恶性肿瘤，Vl类为恶性肿瘤。在2023年更新的Bethesda系统中,新增了儿童甲状腺癌恶性风险、细胞分子检测以及甲状腺结节的临床和影像学特征8。两者在评级分类中存在差异，中国共识中IV类包括滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤,而第3版Bethesda系统在Vl类中多出了鳞状细胞癌、混合型癌和非霍奇金淋巴瘤。分子基因组检测已被用于甲状腺结节的诊断，尤其是对于细胞学不能确定的甲状腺结节。傅国栋等9通过对甲状腺结节患者的BRAFV600E和TERT启动子变体进行定量分子测定,发现BRAFV600E或TERT启动子突变有较高的肿瘤阳性诊断率，有BRAFV600E或T
5、ERT启动子变体的高变异单位基因频率（VAF）或两种变体在任何VAF下共存时，甲状腺结节的恶性肿瘤会增加高危组织病理学特征的可能性。基因测序技术可以分析甲状腺癌组织中的基因表达谱，用于区分不同亚型的甲状腺癌、预测患者的预后。国内徐辉雄教授等10进行了一项多中心的临床研究，包括550例通过细针穿刺（FNA）评估和组织病理学证实的甲状腺结节患者，通过定量显色印迹基因原位杂交（QCIGISH）,评估印迹基因SNRPN和HMI3的等位基因表达研究证明了SNRPN和HM13的组合在甲状腺结节的术前诊断中具有最有效的诊断价值。这种基于印记生物标志物的测试能够有效区分恶性和良性甲状腺结节，为术前诊断提供了有
6、效的工具。此外，人工智能在甲状腺癌诊断方面取得了显著进展，利用图像识别、深度学习和大数据分析等技术，能够提高医学影像的分析准确性，辅助医生进行临床决策，并推动个性化医疗。利用大数据分析，AI可以从大规模的医疗数据中学习，识别潜在的风险因素、疾病模式和治疗效果。这有助于个性化医疗，为患者提供更精准的诊断和治疗方案口1-13。二、低危甲状腺乳头状癌（PTC）的管理Miyauchi等14纳入3222例接受主动监测（AS）的低危甲状腺微小乳头状癌（PTMC）患者和2424例接受立即手术患者。结果显示，在AS组中，10年和20年的肿瘤增长率分别为4.7%和6.6%,淋巴结转移率分别为1.0%和1.6%o
7、394例患者接受延迟手术其中41.4%因为医生偏好，23.9%由于疾病进展。在手术组中，10年和20年的淋巴结转移率分别为0.4%和0.7%z1.4%（18/1327）的患者出现残留甲状腺复发。AS组的淋巴结转移率明显高于手术组（10年和20年分别为1.1%vs.0.4%和1.7%vs.0.7%,P=0.009）,但差异很小。接受AS的低危PTMC患者的长期肿瘤结局与接受立即手术患者没有明显差异。AS期间弥漫性甲状腺疾病HR2.3,95%CI:143.7,P=0.001）和瘤内血管分布（HR1.7,95%CI:1.03.0,P=0.04）与PTMC患者肿瘤进展相关口5此外,延迟手术有增加PTM
8、C疾病进展风险的可能性。研究显示，与立即手术组相比，AS后接受延迟手术组患者肿瘤体积更大（P=0.002）、淋巴管侵犯率较高（P=0.002）和多灶性（P=0.008但两组间甲状腺全切除率、术后甲状旁腺功能减退症和声带麻痹的发生率没有显著差异（P分别为0.283、0.184和0.284）16在韩国医疗体系17中，早期手术比AS更具成本效益，但对于中国医疗系统18而言，AS对PTMC的终生监测更具成本效益。热消融治疗低危PTC也取得了显著成果。Yan等19进行多中心回顾性研究，结果显示，射频消融（RFA）和微波消融（MWA）亚组在疾病进展、体积缩小率（VRR肿瘤消失率或并发症方面没有显著差异。在
9、77.2个月的中位随访期间，疾病进展的发生率、淋巴结转移率和复发率分别为3.6%、1.1%和2.5%。接受RFA治疗的TlbNOMOPTC也有和TIa相似的疾病进展率和5年无复发生存率20。此外，热消融对于BRAFV600E突变21和包膜侵犯22的单灶PTMC也是一种有效和安全的治疗方法。在选定的单侧多灶PTMC患者中，RFA可能是一种安全和有效的手术替代方法口9o一项中位随访时间72.9个月的回顾性研究显示，RFA组与手术组的疾病进展(4.5%vs.3.8%lP0.999淋巴结转移率(2.3%vs.3.8%,P0.999持续性病变(2.3%vs.0%,P=0.272)和无复发生存(RFS)率
10、(97.7%vs.96.2%,P=0.673)无统计学差异4。在T1N0M0PTC患者中也有类似发现23。对于低危PTMC热消融后局部肿瘤进展的危险因素也有部分研究进行探索。Ren等24进行5年的单中心队列研究,结果显示初始消融融IAR)可能是MWA后PTMC局部肿瘤进展的预测因素。Yan等25对RFA治疗的T1NOMOPTC回顾性分析，结果发现，肿瘤大小和包膜下位置是与持续性病变相关的预测因素。但此类研究结论仍需进一步验证。在规范严格的热消融治疗下，如果患者出现局部肿瘤进展，也不会影响后续的手术管理26。Scappaticci。等27提供了RFA治疗低危PTMC的动态风险分层，Li等28定义
11、了RFA治疗PTMC的消融反应系统，为临床消融患者随访提供了诊疗建议。生活质量方面，荟萃分析29显示，与手术相比，接受热消融或AS的低危PTC患者的复发和特定疾病的死亡风险相当，但选择AS的患者有更高的生活质量,当将AS或RFA与手术进行比较时没有观察到实质性差异。三、甲状腺髓样癌(MTC)的管理2022年，首部CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南发布，开启了MTC规范化诊疗新旅程。单独的超声检查预测MTC淋巴结转移的灵敏度为89.36%,特异性为70.69%o术后癌胚抗原和降钙素预测颈部淋巴结转移的截断值分别为7.115ng/ml和13.185pgmlo超声结合术后血清癌胚抗原和降钙素，可以使特异性
12、提高到91.38%和87.93%,灵敏度为95.45%o多因素逻辑分析显示，超声提示可疑淋巴结和术后降钙素高于13.185pg/ml是MTC术后颈部淋巴结转移的危险因素30。四、GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)与甲状腺癌近期，GLP-IRA与甲状腺癌的相关性受到广泛关注。BeZin等31通过巢氏病例对照研究，纳入2562例甲状腺癌患者，与45184例对照患者相匹配结果发现使用GLP-1RAs13年与所有甲状腺癌(HR1.58,95%CI1.271.95)和MTC(HR1.78,95%CI:1.043.05)的风险增力口相关。但也有评论指出，由于GLP-IRA有可能导致甲状腺癌发病率适度相
13、对增加，但不能排除检测偏差作为替代解释32。在没有特定甲状腺癌危险因素的人群中，GLP-1RA的益处将大大超过其危害。Bea等33基于人群的队列研究使用了20142020年韩国国民健康保险数据库的索赔数据，结果显示，GLP-1RAs和DPP-4i与2型糖尿病患者的甲状腺癌风险增加无关。不同研究间尚存在争议，目前仍缺乏足够的证据表明GLP-IRAs和DPP-4i药物的使用与人类甲状腺癌之间的相关性。五、晚期甲状腺癌的靶向治疗晚期甲状腺癌的靶向治疗主要通过抑制特定分子靶点来阻断肿瘤的生长和扩散，包括酪氨酸激酶抑制剂、甲状腺激素受体抑制剂、免疫检查点抑制剂以及放射性碘治疗。林岩松等34进行了一项多中
14、心、双盲的HI期随机对照试验(RCT),对191例放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)患者进行了比较。结果显示,达拉非尼在改善患者的无进展生存期(PFS1客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)方面效果显著。美国AJRoSenberg等35的II期临床研究纳入110例RAIR-DTC患者，观察了单用西地尼布和西地尼布联合来那度胺两组的PFS和总生存期(OS入结果显示西地尼布可以显著改善RAIR-DTC患者的PFS和OS。RET作为一种激酶抑制剂，可以减缓或抑制肿瘤生长。塞尔帕替尼是一种高选择性、强效的RET抑制剂，在一项12期试验中显示对晚期REBEL突变MTC有效。Julien
15、Hadoux等36在一项3期临床研究中，通过将291例患者随机分组，对比了塞尔帕替尼与卡博替尼或凡德他尼的疗效。结果显示，塞尔帕替尼组在PFS.无治疗失败生存率和总体缓解率方面明显优于对照组。因此,塞尔帕替尼在治疗患有RET突变型MTC的患者中表现更为出色。参考文献1. GrantEG,TesslerFN,HoangJK,LangerJE1BelandMD,BerlandLLCronanJJ,DesserTSzFratesMC,HamperUMzetal.ThyroidUltrasoundReportingLexicon:WhiteP叩eroftheACRThyroidImaging,Repo
16、rtingandDataSystem(TIRADS)Committee.JAmCollRadiol.2015;12(12PtA):1272-1279.2. 中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学级中国抗癌协会头颈!中瘤专业委员会，中华医学会核医学分会，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会，中华医学会超声医学分会.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版).中华内分泌代谢杂志.2023;39：181-226.3. DuranteC,HegediisL,NaDG,PapiniE,SiposJA,BaekJH,FrasoldatiA,GraniG,GrantE,HorvathE,etal.InternationalE
