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1、2024偏头痛治疗新靶点：CGRP及其应用偏头痛是一种常见的慢性发作性脑功能障碍性疾病，以发作性的头痛为特征，属于慢性神经血管性疾病,其发病率高，全球年发病率为15%,我国年发病率约为9.3%,目前全球偏头痛患者超过10亿人。2019年全球疾病负担研究报告显示,偏头痛导致的残疾损失寿命年在人类全部疾病中排名第二也是1549岁女性人群伤残调整生命年排名居首位的疾病，对患者及其家庭和社会均造成非常大的负面影响。偏头痛代表性表现为单侧头痛，多呈搏动样反复发作，亦可伴随各种感觉失调、恶心、耳鸣、偏瘫、易疲劳感、颈部发僵、头皮疼痛等症状，一些患者病发前可伴有各种先兆症状。偏头痛的发病机制目前尚不清楚，多
2、种学说尝试阐明其发病机制，如硬脑膜的无菌性炎症、低镁学说等，目前认可度较高的为三叉神经血管障碍学说、以及皮层扩散抑制（CSD）学说，如部分证据支持偏头痛起源于外周三叉神经传入纤维的激活和敏化，脑膜血管舒张、神经源性炎症和中枢敏化的激活最终导致头痛症状，其中多种神经肽参与了这一过程。另外CSD参与先兆偏头痛的先兆发生，并促进多种血管活性物质的释放，例如P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）等，导致神经源性炎症，进一步激活三叉神经血管系统。随着反复持续的激活,三叉神经元敏化,刺激阈值降低,对刺激反应增加，即外周敏化。敏化扩散到三叉神经脊束核的神经元及丘脑时引起痛觉超敏。痛觉超敏是偏头痛进展的临床表现
3、。在治疗方面，关于偏头痛急性发作期的推荐治疗药物，目前应用较为广泛的有非苗体类抗炎药（如阿司匹林）、曲普坦类（如舒马曲坦）以及麦角胺类（如酒石酸麦角胺）等；缓解期的预防药物如钙离子通道阻滞剂（如氟桂利嗪B受体阻滞剂（如美托洛尔抗癫痫药（如丙戊酸抗抑郁药（如阿米替林）等，传统的治疗药物虽然可预防偏头痛发作，但这些药物并不是专门针对偏头痛开发的，因此大多数患者可能会因不良事件放弃治疗。在相当一部分发作性偏头痛（EM）患者和几乎所有慢性偏头痛（CM）患者中，除了适当的急性药物治疗策略外，还需进行预防性治疗。目前有几种药物可用于预防偏头痛，但研究表明，部分患者对口服偏头痛预防药的依从性较差。因此，偏头
4、痛的预防性治疗需要更加有效、患者依从性更好的特异性手段。近年来，随着对偏头痛发生机制研究的不断深入，三叉神经血管系统中CGRP在偏头痛发病机制中的作用备受关注，成为了偏头痛治疗及预防的新靶点。CGRP及其受体在偏头痛中的作用偏头痛发作通常始于压力、某些食物或荷尔蒙变化等触发因素，在大脑中引发功能失调反应，导致颅内血管过度松弛或扩张。这些扩张的血管激活来自位于血管壁中三叉神经的感觉纤维，然后将疼痛冲动传递至脑干并传递至更高级的大脑中心。这些冲动促使神经纤维释放血管活性肽,如CGRPz加剧颅内血管扩张并引起神经源性炎症。这一系列事件导致血管渗漏增加和肥大细胞释放有毒化合物，进一步增加了感觉纤维的激
5、活，并使包括CGRP在内的血管活性肽的释放持续存在。CGRP于1982年首次发现,是三叉神经血管系统中发现的第2个血管活性神经肽，是一种由37个氨基酸组成的肽，属于降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素等肽家族，被鉴定为降钙素基因的交替剪接基因产物，其作用于含有与受体活性修饰蛋白（RAMP）连接的降钙素受体样受体。其具有强效心血管作用，可充当脑血管扩张剂。分布于中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）,具有多种生物学作用，在CNS中，CGRP在大脑皮质、海马、小脑、丘脑核、下丘脑核、脑干核等部位的神经元中均有表达，而在PNS中,CGRP由三叉神经节和三叉神经的C型感觉疼痛纤维产生和释放。CGRP是
6、三叉神经中最丰富的神经肽，在35%50%三叉神经节的神经元中表达。CGRP在人体中存在环印2种亚型，两者在3个氨基酸上不同，并由不同的基因编码。亚型主要存在于CNS和PNS,亚型主要存在于肠道和垂体的神经系统。CGRP受体（CGRPR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族,CGRPR是几种蛋白质的复合物，其主要成分是跨膜Gas偶联受体降钙素受体样受体（CRLR）和受体活性修饰蛋白1（RAMP1X在三叉神经血管系统中，CGRPR不与CGRP共定位，并且在中枢和外周传入神经的A理纤维上表达。A神经元负责伤害感受,因此在偏头痛的发生中起关键作用。现有的偏头痛治疗对于理解CGRP通路很重要。CGRP与C
7、GRPR结合导致GaS介导的腺苜酸环化酶活化并因此增加细胞内环磷酸腺自cAMP）z从而激活蛋白激酶A,后者磷酸化多个靶标，包括ATP敏感钾通道（KATP细胞外信号相关激酶（ERK）和转录因子。在A型纤维中，依赖CAMP的细胞内信号传导机制导致过度兴奋，并导致参与神经性疼痛的超极化激活的环核苜酸门控通道的打开。此外，这些机制导致各种受体蛋白的上调，如功能性瞟吟能受体（P2X3）,可能参与神经元和神经胶质细胞之间的串扰,从而导致CGRP释放增强。另外,CGRP不仅可从神经元的胞体中释放，还可从神经纤维本身释放。在CNS中，CGRPR广泛存在于与偏头痛相关症状（如恶心、畏声和畏光）的疼痛过程和功能的
8、部位。根据目前对先兆症状的认识，偏头痛的发生位置被认为是边缘系统,特别是下丘脑。这种结构与负责多模式感觉整合的丘脑和三叉神经尾核所在的脑干有联系。后者在偏头痛发病机制中发挥关键作用，激活三叉神经节并随后释放CGRPo不同的是，三叉神经节是PNS的一部分，位于血脑屏障之外。因此,它们一起被作为抗CGRP治疗的主要目标之一。事实上,疼痛信号可从PNS传播至CNS,并在相反方向上形成1个循环，三叉神经节充当信号放大器。针对这一机制，目前已开发了多种类型药物，如CGRP受体拮抗剂和靶向CGRP及CGRPR的单克隆抗体，其中小分子CGRP受体拮抗剂主要用于治疗急性偏头痛，而CGRP/CGRPR单克隆抗体
9、主要用于预防偏头痛。CGRP受体拮抗剂在偏头痛防治中的应用基于基础实验及临床研究证据，阻断CGRP或其受体可控制急性偏头痛或预防偏头痛发作，CGRP受体拮抗剂（Gepants）可对人类CGRP受体表现出极高的亲和力，可组织CGRP与其受体结合,对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作，首个个开发并在人体中进行试验的CGRP受体拮抗剂与曲坦类药物一样有效，几乎无不良反应，但由于其口服吸收不良使得药物未得到进一步发展；第二种CGRP受体拮抗剂的疗效与口服曲坦类药物相当，不良事件较曲坦类药物少，尤其在血管收缩方面（曲坦类药物的特点但其可导致肝脏丙氨酸转氨酶水平升高，因其潜在的肝毒性而停用。后续
10、几种CGRP受体拮抗剂同样因潜在的肝毒性而终止研究。这些潜在的肝毒性也引发了关于CGRP受体阻断机制作为治疗方法是否存在固有缺陷的问题。但不同CGRP受体拮抗剂不同的肝脏损伤表现提示,药物性肝损伤效应可能是这些分子的某些特定化学基团的作用，而不是这类药物的固有效应。但肝毒性仍是此类药物重点关注的不良反应。目前已开发了多款CGRP受体拮抗剂，相比目前治疗偏头痛的主力曲坦类药物，CGRP拮抗剂对心血管疾病患者相对安全，起效迅速，可用于偏头痛的急性救治，约60%的患者在接受CGRP受体拮抗剂治疗后可实现疼痛缓解，目前已上市的CGRP拮抗剂的副作用均较少，常见的副作用包括注射部位反应、便秘、轻度关节疼
11、痛、恶心、疲劳、鼻腔刺激（鼻制剂CGRP/CGRPR单克隆抗体在偏头痛防治中的应用CGRP抗体药物通过阻断CGRP受体与CGRP结合，抑制神经元的活动和CGRP对血管和痛觉的影响,从而有效预防和减轻偏头痛的发作。理想的靶向CGRP/CGRPR的抗体药物需满足以下3个条件：A首先，CRLR-RAMP1/CGRPR复合物上的CGRP结合位点应是广泛存在的，能保证最有效的阻断作用；A其次，由于CGRP受体复合物与该家族的其他受体有相似之处，因此其阻断必须具有高度选择性，以避免与阻断其他受体相关的副作用；A此外，抗体的长血清半衰期是允许患者在相对较长的时间间隔内进行预防性治疗的关键，可提高患者依从性。
12、目前，已有四种CGRP/CGRPR单抗获批，为避免被胃液降解，其均通过皮下注射的方式用药，且通过细胞内酶降解方式消除，对肝脏或肾脏损伤可能性较小，另外由于单克隆抗体是大分子，无法通过血脑屏障，因此无中枢神经系统副作用。其半衰期长的特点，使得其主要用于偏头痛的预防。总结偏头痛是一种复杂的神经系统疾病，目前其发病机制尚未完全阐明，但通常认为偏头痛发作与三叉神经血管系统密切相关。研究表明，CGRP在偏头痛的发病机制中起重要作用，是影响偏头痛发生的重要因子之一,CGRP及其受体是目前治疗和预防偏头痛的有效靶点，多种CGRP受体拮抗剂以及CGRP/CGRPR单克隆抗体的出现、上市，为偏头痛患者带来了新的
13、可能，但CGRP在多大程度上控制与偏头痛相关的神经传递,以及其与其他神经传递系统的独立程度仍有待考察。参考文献：1 .中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会头痛协作组.中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版).中华神经科杂志，2023,56(06):591-613.2 .易晓静,王桂斌陈韵,等.CGRP受体拮抗剂治疗偏头痛的研究进展J.医学综述,2021(003):027.3 .RussoAF,HayDLCGRPphysiology,pharmacology,andtherapeutictargets:migraineandbeyond.PhysiolRev.2023A
14、pr1;103(2):1565-1644.4 .WattiezAS,SowersLRRussoAF.Calcitoningene-relatedpeptide(CGRP):roleinmigrainepathophysiologyandtherapeutictargeting.ExpertOpinTherTargets.2020Feb;24(2):91-100.5 .SevivasH,FrescoRTreatmentofresistantchronicmigrainewithanti-CGRPmonoclonalantibodies:asystematicreview.EurJMedRes.2022JUn4;27:86.6 .赵红如.A型肉毒毒素与CGRP单克隆抗体药物治疗慢性偏头痛的研究进展J.中风与神经疾病杂志,2023,40(12):1063-1068.7 .杜加亮,王兰.CGRPCGRPR靶向单克隆抗体及其在偏头痛治疗中的研究进展JOL.中国生物制品学杂志:1-6
