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1、2024呼吸感染性疾病诊治年度进展：从流行现状与疾病控制、机制认识与检测技术、药物研发与治疗手段、疾病预防与康复理念摘要2023年，各类肺部感染性疾病仍在危害人群生命健康。呼吸感染性疾病的诊治面临诸多挑战，包括肺炎常见病原菌的耐药性持续增加、结核病的发病率上升且防治进程放缓、病毒流行导致真菌感染性疾病增加等。过去一年，在致病机制认识、检测技术革新、新型抗菌与抗病毒药物的开发、疫苗的基础与临床研究、预防和康复手段等领域有众多重磅研究成果发表。本文详细回顾和总结了呼吸感染性疾病领域在2023年度发表的重要研究成果，为未来的研究和实践提供参考。2023年度（2022年10月1日至2023年9月30日
2、），各类肺部感染性疾病依然严重威胁着人们的生命健康。肺炎常见病原菌耐药性增加、结核病发病率上升且防治进程放缓、病毒持续变异流行导致真菌的易感性上升,使得呼吸感染性疾病的诊治面临诸多挑战。近一年来，在新药的开发、疫苗的研究、检测技术的进展、指南共识的更新等领域发表了众多研究成果。本文将从流行现状与疾病控制的挑战、机制认识与检测技术的进展、药物研发与治疗手段的革新、疾病预防与康复理念的提升四个方面回顾和总结呼吸感染性疾病领域在2023年发表的重要研究成果，为未来的研究和实践提供参考。一、流行现状与疾病控制的挑战1.社区获得性市炎(community-acquiredpneumonia,CAP)和医
3、院获得性肺炎(hospital-acquiredpneumonia,HAP)病原谱的梳理及更新：近十年来，我国18岁以下儿童和青少年最常见的重症CAP(SCAP)病原体主要为呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)(21.30%)和肺炎链球菌(12.61%),而老年人中多为铜绿假单胞菌(15.37%)和流感病毒(10.94%),不同病原体的混合感染会显著增加SCAP的发病率和严重并发症的发生率1o在我国，住院患者HAP的发生率介于3.22%5.22%,误吸依然是HAP的重要诱发因素2,3O近期前瞻性队列研究提示我国呼吸机相关性K炎(ventilator-as
4、sociatedpneumonia,VAP)的发生率为8.37例/千机械通气日4o2023年,CHINET耐药监测数据显示我国的细菌耐药形势依然严峻。肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为29%和30%、23.3%和18.5%、78.6%和79.5%。在金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林菌株占比达到了31.7%,较2022年上升3%o此外,针对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的药物依然有限，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP)仅对替加环素(敏感率96.5%X头抱他D定-阿维巴坦(敏感率90.
5、2%多黏菌素B(敏感率89.9%沐口黏菌素(敏感率89.9%X呆持一定的敏感由502.病毒变异和持续流行以及导致真菌易感性的增加：2023年5月5日，世界卫生组织(worldhealthorganization,WHO)宣布新冠疫情已不再构成国际关注的突发公共卫生事件，但其危险性与传播性仍不容小觑60新冠病毒OmiCron变异株仍是全球流行的优势毒株。Omicron变异株的突破感染、重复感染发生率增高，累积风险增加7o与感染1次的患者相比，感染2次及以上的患者出现至少1种后遗症的风险增加110%,住院风险增加232%8o2023年4月以来，Omicron变异株的XBB亚型及其分支占比持续高位(
6、约90%以上)9o由于参与宿主受体识别的新冠病毒S蛋白结构域的RBD区(receptorbindingdomain,RBD止的大量突变ZXBB亚型变异株成为免疫突破性最强的毒槐10J1J9XBB变异株与Omicron其他变异株感染的症状特征类似，未见其致病力增强的证据120但我们仍需要重点关注新冠后状态(post-COVID-19condition,PCC)所带来的负担。PCC的常见症状包括疲劳(73.31%咳嗽(70.02%浑身疼痛(58.64%)或嗅味觉消失(34.77%)等13o至少10%的新冠患者在新冠感染后会出现持续症状140值得注意的是，病毒感染持续流行导致真菌感染性疾病的激增。据
7、报道，流感相关的肺曲霉病(influenza-associatedpulmonaryaspergillosis,IAPA)和COVID-19相关的肺曲霉病(COVID-19-associatedpulmonaryaspergillosis,CAPA)的发病率分别为20%和15%,且两者的病死率高达50%15oWHO在2022年10月发布了首部真菌病原体清单，将新生隐球菌、烟曲霉、白念珠菌、耳念珠菌列为健康威胁的紧急优先组(CritiCalgroup)16o相关机制研究表明，SARS-CoV-2和甲型流感病毒会阻碍肺中性粒细胞和先天性B1a淋巴细胞协同抗真菌作用，从而允许真菌快速入侵和致病17O
8、而皮质类固醇和其他免疫抑制剂药物在C0VID-19流行期间的过度使用也会增加患者对真菌感染的易感性18o3.结核病防治进程受阻以及耐药形势严峻：2022年全球新发结核病患者约1060万，结核病发病率为133/100000,且造成全球130万人死亡。相比2020年，结核病发病率反而上升了3.9%,中断了过去二十年的下降趋势。COVlD-19的流行造成结核病患者就诊延迟，影响患者诊疗和结核病传播控制192022年，全球估计有41万人罹患耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB）或利福平耐药结核病（Rifampicin-resistanttuberc
9、ulosis,RR-TB）,然而仅有40%的患者（175650例）确诊并接受治疗，低于疫情前的水平（2019年为181533例）。结核病的诊疗仍面临重大挑战。尽管目前困难重重，但终结结核病全球流行仍然是未来510年内世界各国卫生系统的新目标200二、机制认识与检测技术的进展在我国发布的新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）中已将新型冠状病毒肺炎改为新型冠状病毒感染，以突出新冠病毒流行株致病力减弱，仅部分感染者会进展为肺炎的疾病特征21o同时，宿主免疫功能状态与肺部真菌感染进程关系密切。有研究显示免疫低下人群CD4+T细胞介导的异常免疫应答会增加IL-6和ILIO的分泌，抑制巨噬细胞清除侵袭性肺
10、曲霉的功能220而新型隐球菌感染会诱导T细胞在肺部的聚集，参与IL-17A和IFN-Y的生成，介导机体对新型隐球菌的清除230一年来，检测技术的进展助力肺部感染性疾病的快速、精准诊断。人工智能成为肺炎的流行病学研究、影像学诊断以及抗感染药物筛选等方面重要的辅助工具。监督式机器学习分类器可在24h内直接从MALDI-TOf质谱图中预测临床菌株抗生素耐药谱，其中CRKP分离株的预测准确性可达到90%,MADLi-TOF与机器学习技术结合为抗生素耐药性的快速测定提供新方法24z2502023年2月发布的下呼吸道感染宏基因组二代测序报告临床解读路径专家共识对下呼吸道感染(IoWerrespirator
11、ytractinfection,LRTI)的具体实践问题给出指导性意见，规范了宏基因组二代测序(metagenomicsnextgenerationsequencing,mNGS)在LRTI诊断中的应用场景及报告的合理解读路径，首次列举不建议送检的临床情况，包括免疫功能健全宿主罹患LRTI(包括重症肺炎)，经过规范的经验性抗感染治疗病情已好转；LRTI已通过其他方法获得病原学结果且与临床特点相符或针对性治疗有效；以及无法获取优质标本等2619月发布的成人呼吸道感染病原诊断核酸检测技术临床应用专家共识(2023),全面介绍核酸检测技术应用指南及应用场景，针对急性上呼吸道感染高危人群(老年人、儿童
12、、孕妇、合并基础疾病患者等),可采用实时荧光PCRx核酸即时检测等技术以实现病原体的快速筛查和早期诊断；针对免疫功能正常、存在住院风险的气管支气管炎症患者以及HAP/VAP患者，采用多靶标病原体核酸检测技术,可缩短抗生素使用时间和患者住院时间27o病原靶向测序(targetednext-generationsequencing,tNGS)技术不同于广覆盖、无偏倚的mNGS技术,可检测特定病原体以及特定基因组区域，在检测MDR-TB领域具有巨大可靠性与前景，tNGS检测异烟脱、利福平、莫西沙星及乙胺丁醇耐药性的合并敏感度均大于95%,未来可作为针对MDR-TB的常规诊断手段28o此外，现代分子生
13、物技术如基因XpertMTB/RIF检测29、基因编辑技术30和Y-干扰素释放试验(interferon-releaseassayzIGRA)31等为结核病的早期诊断和耐药性检测提供了新的补充。研究显示，粪便样本的Xpert-Ultra技术检测结核杆菌敏感度为79.45%,特异度为100.00%,通过对粪便标本进行Xpert-Ultra技术检测，成为针对无法咳痰患者肺结核诊断的一种有效策略320此外，通过易采集的痰液样本的多组学标志物综合模型(包括4个宿主基因：RPlI.513M16.8、RPL23AP48xTECTB.RNUI.36P以及两个临床特征：中性粒细胞/淋巴细胞比、年龄)，能够高效
14、预测SCAP患者不良结局，有助于未来临床应用及推广，改善SCAP患者的预后330三、药物研发与治疗手段的革新奥马环素作为拥有口服或静脉剂型的新型四环素类抗菌素，对常见的CAP病原菌（包括肺炎链球菌和非典型病原体等）具有良好的体外抗菌活性34o2023年7月，依拉环素在国内上市，可覆盖常见多重耐药菌革兰氏阴性菌,研究显示依拉环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌队列的30d病死率为21.9%,且不良事件发生率较低（仅2.1%）35o同时基于肺炎患者病情综合评估的个体化治疗已逐步被认可。如给予一定剂量的氢化可的松（200mg/d,疗程持续4d或7d,之后根据临床改善情况减量，总共8d或14d）,可将SC
15、AP死亡风险降低约50%36o对有吸入风险的HAP患者，接受哌拉西林/他嗖巴坦治疗相较于头抱毗胎治疗有更低的病死率370由革兰阴性菌所致的VAP成人患者，相比于长效疗程（1015d）缩短抗生素治疗时间（8dFF会导致VAP复发率增加3802023年4月，首个有关Paxlovid治疗具有严重合并症的OmiCron感染患者研究显示，Paxlovid治疗没有显著降低患者28d的全因死亡风险和SARS-CoV-2RNA清除时间，患者未有明显的临床获益，因此，Paxlovid不推荐用于治疗该类患者，包括存在免疫抑制性疾病、慢性阻塞性肺疾病、高血压并发靶器官损伤、急慢性心功能不全、慢性肾功能不全等39o与
16、此同时,先诺特韦/利托那韦片组合作为国内首款上市的针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂，用药5d可将病毒载量下降超96%且安全性良好40O氢溪酸气瑞米德韦片（VVll6）也是我国自主研发的口服核首类抗病毒药物，11I期临床试验结果显示VV116在至持续临床恢复时间、至持续症状消失时间以及核酸转阴时间等疗效方面不劣于辉瑞研发的Paxlovid410此外，可利霉素、普克鲁胺、FB2001xGS221等国产抗新冠病毒新药仍在进行n11期临床试验。针对耐药结核分枝杆菌的感染,WHO推荐使用贝达瞳啾Bedaquiline普托马尼（Pretomanid利奈嘤胺（LinezolidW口莫西沙星Moxifloxacin）组成的6个月BPaL/M治疗方案对高度耐药结核有着疗程短、治愈率高、安全性好等优势42o国内研
