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1、2024宫颈癌前病变切除性手术治疗的选择宫颈癌前驱病变包括高度鳞状上皮内病变（HSIL）和原位腺癌（AIS）0治疗癌前病变可预防浸润性宫颈癌的发展，降低死亡率。管理癌前病变策略方案的制定，应根据患者年龄、生育要求、妊娠状况、组织病理学诊断、阴道镜下转化区类型、患者的随访条件及治疗者经验等因素综合决策，遵循个体化原则。来自南京医科大学第一附属医院尤志学教授团队近期发表在GynecologyandObstetricsClinicalMedicine的一篇述评Selectiveapplicationsofexcisionalsurgicaltreatmentsofcervicalprecancers
2、就宫颈癌前病变切除性手术治疗的选择提出观点。一、引言宫颈癌前病变包括宫颈上皮内瘤变（CIN）2、CIN3和原位腺癌（AIS1967年由Richart提出CIN的概念,并根据细胞质、细胞核及组织从轻度到重度异常的组织学变化分为CIN1、CIN2和CIN3。CIN2和CIN3的发生是HPV基因与宿主基因整合的结果，同时伴随宿主细胞中p16高表达。WHO因此于2014年修订的女性生殖器官肿瘤分类提出将QN2、CIN3归为HSILo事实上，CIN3是真正的癌前病变需要干预，CIN2是介于CIN1和CIN3之间的混合组织学诊断。CIN2诊断的准确性受到病理学和阴道镜活检局限性等因素的影响，可重复性最低。
3、在没有任何生物学标志物可预测HSIL病变的转归时，将组织学HSIL具化为CIN2或CIN3,并实行差别化管理应该是最佳选择。子宫颈切除性手术实现诊断与治疗的双重效果，是处理HSIL的重要方式而被各指南所推荐。文献显示，阴道镜下活检的可能低估了11%47%的病例的诊断组织学，超过5%HSIL因行可发现同时存在AISo优先选择局部切除性的手术（LEEP或CKC）治疗癌前病变成为主流。LEEP或CKC治疗CIN的荟萃分析发现，术后的复发率、切缘阳性率、残余病灶率相比无显著差异，故两者在治疗上是同等有效的。就出血、感染、宫颈狭窄、不良妊娠结局等并发症而言，LEEP的发生率明显低于CKC,故LEEP成为
4、目前切除手术的主流。而全子宫切除术不推荐作为HSlL的首选治疗方法，仅在一些特殊情况下使用。1.HSIL的切除性手术治疗虽CIN2和CIN3同属HSIL,但临床预后的生物学行为异质性大。最新荟萃分析显示，超过一半的CIN2病变会自行消退，年龄30岁及以下的女性中，有更高的消退率。考虑到年轻女性中HSIL（CIN2）的高消退率和低进展率，中国子宫颈癌综合防控指南（第2版）及ASCCP均建议年龄25岁的患者，首选保守管理，也可接受治疗。对于年龄之25岁的患者,如患者担忧治疗对未来生育的潜在影响超过了对进展为肿瘤的顾虑，并且符合条件，包括充分的阴道镜检查、鳞柱交接可见，且子宫颈内膜取样未发现CIN2
5、+或未分级的CIN,可保守管理（即子宫颈细胞学、高危HPV和阴道镜的强化监测，而不是立即手术干预的管理指南推荐如果CIN2持续超过24个月或病变延伸至宫颈管内,则应进行治疗。关于CIN2治疗与保守管理的决定最好在与患者协商并充分讨论每种方法的利弊后做出，应在实现生育力保护与治疗癌前期病变之间取得平衡。CIN3的真正恶性潜能由新西兰的一项研究得到证实，该研究通过对未治疗的CIN3进行超过30年的随访,发现未治疗的CIN3进展为浸润性癌的风险是31%o对HSIL(CIN3)的积极干预是绝大多数国家指南所推荐。对于24岁以下年轻女性,组织病理学确诊的CIN3,德国指南提出，可采用保守策略，前提是可以
6、通过阴道镜对病灶进行整体评估，并且不包含任何非典型腺体成分，且可以非常肯定地排除浸润性病变。但保守管理不超过12个月，病变扩展到宫颈管内，则应进行治疗。对未明确分类的HSIL,是否可行保守管理并未达成共识，因CIN23中无法排除CIN3,基于对患者安全性的考量，传统上常将立即手术干预作为优先选择。子宫颈切除性手术可以对完整的组织学标本进行病理检查，从而明确是否存在更高级别病变或腺上皮病变，为后续的治疗提供病理证据；也可表明切缘状态，为QN2+的残留或复发提供预测因素和处理依据，局部切除性的手术在保持子宫颈解剖结构和功能的同时完整去除病变，达到治疗目的，而不需要更大手术范围。当对CIN3进行子宫
7、颈切除性手术后，大多数病例都完成了治疗。2.AIS的切除性手术治疗AIS认为是子宫颈腺癌的前驱病变，如不治疗进展为子宫浸润性腺癌风险极高。约15%AIS与浸润性腺癌共存。AIS发病率虽低，但近年来逐渐呈上升趋势。AIS病变多发生于子宫颈的转化区，85%是单中心病变，6.5%15%可以是多灶性和不连续的。对于所有在宫颈活检组织病理诊断为AIS的患者建议进行诊断性切除手术以确认诊断，包括疾病的严重程度、是否合并鳞状上皮病变及排除浸润癌。早期观点认为，CKC较LEEP往往更能获得完整标本和达到足够深度，但一项包含18个研究的荟萃分析结果显示，LEEP切缘阳性率（44.0%）高于CKC（28.8%,R
8、R=1.55,95%CI1.341.80）,但两者的病变残留率与复发率均无明显差异。因此LEEP或CKC都是可接受的手术方式,为达到准确的切缘状况的信息和浸润性腺癌的分期，着重强调保证切除标本的完整和边缘的可解释性，如LEEP不能实现完整切除,则优先选择CKC。ASCCP（2019版）指南提出切除长度至少为10mm是优选的，对于无生育要求的患者，可以增加到18mm20mmo2019版的意大利指南认为，鳞柱交界可见时，切除的深度至少10mm15mm,鳞柱交界不可见时，切除深度20mm25mm。总之，切除的深度需考虑的因素包括患者年龄、生育要求和阴道镜下特征。切除性手术的同时，子宫颈管内取样也作为
9、评估是否病变残留的依据。子宫颈切除组织的边缘状态是病变残留、复发及进展的预测因素。切缘阳性与49.3%52.8%AIS残留、5.2%5.9%浸润癌相关。然而，切缘阴性只有有限的阴性预测价值，AIS残留发生率小于10%,检出浸润癌0.6%0.7%子宫颈切除性手术和全子宫切除一样能有效预防CIN2和CIN3进展为浸润性癌，并且治疗后的密切随访在防止浸润癌发生的保护作用上也等同于全子宫切除。不推荐全子宫切除术作为高级别子宫颈上皮内病变的首选治疗方法。但是临床状况复杂多样，例如当实施子宫颈切除性手术困难或绝经后HSIL初始子宫颈切除性手术的不完全切除及随访的有效等，使得如何选择更安全HSlL管理策略使
10、患者获益成为临床关注。此外，AIS的独特病理特征以及切除性手术在这种情况下的价值也成为临床实践中的重要考虑因素。必须承认的是，目前仍有一种普遍的倾向，即过度建议将子宫切除作为预防癌症的措施，从而导致潜在的过度治疗或手术并发症。在处理宫颈癌前病变方面，规范全子宫切除术的适用范围是亟待解决的问题。全子宫切除术可使子宫颈癌前病变患者获益：(1)绝经后子宫颈体积缩小、穹隆消失和阴道挛缩狭窄等使得手术空间狭小、解剖结构不清，子宫颈切除性手术无法安全完成。(2)全子宫切除术将子宫颈部分切除的风险降低到最低，并且通过随访观察阳道，要比经局部切除后观察狭窄的子宫颈随访效果更好。对于已无生育要求的绝经后HSIL
11、患者，可以选择性地推荐更积极的全子宫切除治疗，患者可受益于这种积极干预形式，而不是仅仅进行保守治疗后的随访。(3)子宫切除术仍然是未来无妊娠要求的AIS患者标准治疗方法。(4)合并其它妇科疾病时，子宫切除术带来的获益。全子宫切除术的出血、感染及其他并发症的发生明显高于其他CIN治疗方法。有9.2%的子宫颈病变可延伸到阴道,出现阴道上皮内瘤样病变(VaIN全子宫切除术将不足以消除所有延伸至阴道的病变，而这些病变通常隐藏在阴道顶部的疤痕中，这使得后续治疗成功率低。已经确定的是，与因其他指征行全子宫切除术患者相比，因CIN进行全子宫切除术者发生阴道癌或阴道上皮内病变的风险至少在15年内会升高明显。值
12、得注意的是，曹倩文等共纳入1449例阴道镜下子宫颈取样诊断为HSIL的患者回顾性研究发现，绝经组高级别鳞状上皮内病变合并子宫颈癌风险高于未绝经组(9.4%vs.3.8%),且更易被阴道镜检查漏诊。无法实施子宫颈切除性手术就意味着失去了其用以排除或诊断子宫颈浸润癌的重要价值，可能会遗漏对子宫颈癌的诊断，造成手术范围不够的困窘。目前还没有更直接有效的手段，能确诊或除外HSIL合并的显微镜镜下浸润癌及子宫颈癌的分期，术前应充分告知患者及家属手术及术后病理升级补充治疗风险，并取得知情选择和明确同意。1 .全子宫切除在HSIL中的应用(1)子宫颈切除性手术困难，特别是绝经后子宫颈萎缩，可以接受不行子宫颈
13、切除性手术，直接全子宫切除术。(2)有HSIL病灶残留的证据,或年龄50岁且内口切缘阳性，均无法实施重复子宫颈的切除性手术，可以接受全子宫切除术。(3)治疗后不可能进行充分随访，包括在多次治疗后、出现无法治疗的子宫颈狭窄、阴道狭窄，在知情同意后，可以接受全子宫切除。即使经过多次治疗仍无法进行充分随访的患者，以及出现无法治疗的宫颈狭窄和阴道狭窄的患者，在获得知情同意后，可考虑进行全子宫切除术。(4)绝经后子宫颈切除性手术切缘阴性者，如果患者不希望保留其生育能力，可以接受全子宫切除术。(5)子宫颈广泛的HSIL伴有阴道VaIN的患者保守治疗困难时，可以接受全子宫切除术同时切除受累的阴道穹窿部。(6
14、)有其他切除的子宫的适应证，包括有症状的子宫肌瘤、子宫脱垂、子宫内膜异位症或难治的月经过多等医学原因，可以接受全子宫切除术。2 .全子宫切除在子宫颈原位腺癌中的应用(1淤t于不希望保留生育功能的AIS诊断性子宫颈切除性手术切缘阴性,优先选择全子宫切除术。(2)在多次切除手术后仍不能达到阴性切缘者，可以接受改良根治性子宫切除术或单纯全子宫切除术，不建议保留生育功能的管理。无法通过多次切除获得阴性边缘的患者可选择改良根治性子宫切除术或单纯全子宫切除术。在这种情况下，不宜保留生育功能。(3)对于保留生育功能的AlS,在监测期间HPV检测结果呈阳性或细胞学/组织学结果异常者，在分娩结束时首选全子宫切除
15、。1.HSIL切除性治疗后的随访HSIL切除性治疗后存在8%16%左右病变残留/复发风险、子宫颈浸润癌风险为普通女性的25倍，且HPV相关肿瘤风险明显增加。切除性治疗后HSlL残留/复发的高危因素包括年龄50岁、切缘阳性、术后随访细胞学或HPV检测异常等。大量研究已证实了术后HPV监测可明显提高检出HSIL残留/复发的敏感性,治疗后首次随访时间点为术后6个月，建议基于HPV检查(单独HPV检测或联合筛查)，任一检查结果阳性转诊阴道镜检查。虽然HSIL(CIN2或CIN3)治疗后切缘阳性是残留/复发的危险因素，但并不支持对这些患者进行系统的重复切除性手术，仅存在病变残留的高危人群适宜再次行切除性
16、手术。多份权威指南提出年龄超过50岁的子宫颈内切缘阳性是病灶残留的高风险人群，应重复切除术。ASCCP(2019版)推荐术后前3年每年1次基于HPV检查。前3年每年检查均阴性可将随访间隔延长至3年一次,至少持续25年。2 .AIS切除性治疗后的随访对于保留生育的AlS,目前仍无最佳监测策略的证据。ASCCP指南提出对于接受建议至少在3年内每6个月进行一次联合检测和ECC监测，检测结果均阴性随后可每年进行一次联检和宫颈内膜取样监测至少持续2年。对于连续5年随访结果均为阴性者，可接受每3年一次长期筛查随访。HPV检测阳性是预测疾病复发的最佳指标。因此，对于HPV检测和ECC持续阴性的患者，在完成生育后继续进行监测是可以接受的。对于HPV检测结果呈阳，性或细胞学/组织学结果异常的患者最好在完成生育后切除子宫。3 .全子宫切除术后的随访Wiener等估计因CIN或AIS行全子
