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1、2024糖尿病神经病变领域现状与未来糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症，请您回顾一下2023年度该领域的重要研究进展？刘芳教授：当前糖尿病神经病变仍然是糖尿病相对棘手的慢性并发症之一,它包括痛性和无痛性糖尿病神经病变，我将结合最新文献，从这两个方面来为大家分享这一领域的进展。一、痛性糖尿病神经病变痛性糖尿病神经病变主要表现为自发的或诱发的一种不愉快的异常疼痛感觉，常使患者出现焦虑、抑郁、睡眠障碍，还可增加患者的截肢风险和整体的医疗费用，严重影响患者生存质量。目前治疗仍以改善痛觉为主，主要有以下5方面的进展：1.2023ADA指南推荐钠通道阻滞剂作为痛性糖尿病神经病变的初始治疗药物钠通道拮抗剂
2、可阻断不同类型电压依赖性钠通道并可抑制过度兴奋的感觉神经元，对于神经病变的疼痛控制有很大帮助。临床研究表明，此类药物与抗惊厥药物普瑞巴林相比，疼痛治疗效果相对弱一些，但确实可以改善患者总体疼痛感，特别是针刺感、烧灼感，并且对患者睡眠时间及抑郁情绪也能起到较好的改善作用。因此，2023美国糖尿病协会（ADA）指南已将其与抗惊厥药物、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIX三环类抗抑郁药（TCA）三大类一起列入痛性糖尿病神经病变初始治疗药物行列。2 .HGF治疗有望成为痛性糖尿病神经病变的新选择众所周知，神经生长因子缺乏是导致神经病变发生的重要原因之一，曾有人尝试通过注射神经生长因子（NG
3、F）的方法来治疗痛性糖尿病神经病变,但结果发现注射部位疼痛明显，与神经痛相差不大，所以该方法并未被推广采用。近两年，有研究发现肝细胞生长因子（HGF）半年内4次腓肠肌注射可显著减轻糖尿病周围神经性疼痛，且不引起明显不良反应。该药物虽然对于疼痛缓解起效较慢，但持续性较好，一般可持续长达12个月，特别是在药物停用半年后，患者疼痛感觉评分仍然有显著下降。HGF治疗有望成为糖尿病周围神经性疼痛的新治疗选择，当然它的缺点仍然是需要注射，而不能口服，在使用方法上仍有一定的欠缺。3 .药物联合治疗，事半功倍国际糖尿病神经病学委员会主席、英国谢菲尔德大学皇家医院SolomonTesfaye教授领衔开展了一项多
4、国、随机、双盲、平行组研究，探讨了三类止痛药物阿米替林（八）-普瑞巴林(P)-度洛西汀(D)单药加大剂量治疗无效的痛性糖尿病神经病变患者中,分别两两组合联合使用(A-P,P-A,D-P),疗效是否优于将每种药物增加至其最大推荐剂量，该研究2022年8月已发表于顶级临床杂志Lanceto研究结果证实，三种药物组合方式联合的疗效都可以明显降低数字疼痛评分(NRS)但疗效相似，而且联合疗法的NRS降低皆优于大剂量单药治疗。这说明两种药物低剂量联合较单药最大剂量治疗，疗效更好，且更安全、耐受性良好。4 .局部用药可作为补充治疗当系统性药物疗效不佳时，还可以使用局部用药作为补充治疗，例如辣椒素膏贴剂，这
5、是欧洲指南中推荐的药物之一，现也已纳入我国疼痛相关指南。5 .非药物治疗脊髓神经电刺激脱颖而出脊髓电刺激疗法(SCS)是将刺激电极植入脊柱椎管内，以脉冲电流刺激脊髓神经治疗疾病的方法。通过植入体内的起搏器系统发放弱电脉冲，阻断疼痛信号经脊髓向大脑传递，从而有效缓解顽固性神经性疼痛，使患者恢复身体机能，有效提高生活质量。近两年JAMANeurol和DiabetesCare曾发表两篇脊髓神经电刺激疗法(SCS)的文章,前者是SCS+常规药物疗法(CMM)与CMM对比，治疗6个月，随访2年；后者是48位患者试验性SCS治疗后,40位选择持久性SCS随访5年的结果。两项研究均证实，SCS治疗可以长期有
6、效缓解糖尿病下肢疼痛症状。5年随访数据显示,有80%患者在5年后仍在继续使用电刺激植入器。一般来讲脊髓电刺激的使用周期在10年以上，当前，新的脊髓电刺激器通过不断升级，其持久性也有了明显提升，这是非药物治疗领域非常重要的进展之一。二、非痛性糖尿病神经病变无痛性神经病变主要指我们常说的以感觉减退为主，患者出现麻木、感觉迟钝，甚至感觉不到扎针痛，这类患者保护性痛觉丧失，发生足病风险很高，所以一定要做到早筛查，早治疗。当前除了将患者的血糖、血脂、血压等代谢控制在合理范围内之外，生活方式干预也被证明有效，比如加强运动，足踝锻炼，减重治疗等均能延缓神经病变进展，这是近年来相对较新的研究结果。药物方面主要
7、还是对因治疗，比如修复神经的药物甲钻胺，针对发病机制治疗的药物，如大家比较熟悉的抗氧化剂焉辛酸，还有改善微循环的药物前列腺素制剂，以及醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。此外，还有一类新的药物，即改善神经细胞能量代谢的药物，如乙酰左卡尼丁，该药被发现对于神经病变的发病及其疼痛等症状的改善均能起到一定的作用。此外，目前也有研究证实对于维生素D缺乏的糖尿病人群，大剂量补充维生素D8000u/d(40000u周)，连续服用超过半年，可有效改善神经症状和神经缺陷评分，局部皮下循环也得到改善。其他研究药物，比如维生素B1衍生物苯磷硫胺，注射制剂C肽等也被发现。值得一提的是,C肽每日4次皮下注射对于1型糖尿病患者
8、神经病变(神经传导功能、震动感觉阈值、神经评分)有缓解作用；每周注射一次的长效C肽制剂也可改善震动感觉阈值和神经缺陷评分。二、步履不停，为糖尿病神经病变患者提供更好的治疗持续发力您多年深耕于糖尿病神经病变领域，对此有丰富的理论知识和临床实践经验。您能和我们分享一下您团队过去一年在该领域取得了哪些成果吗？上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌科团队主要致力于研究糖尿病神经病变的临床诊治、糖尿病足创面病因发病机制及创面促愈合的治疗，2023年主要做了以下工作：1 .申请糖尿病神经病变定量诊断新技术专利一项2023年团队与交大Bio-X学院合作，研发了一种神经病变定量诊断新技术。研究采用不同浓度的
9、烟酸去刺激皮肤，通过智能化采集皮肤发生的局部反应信息，来判断是否存在神经病变，结果发现糖尿病人群与正常人群相比，其对烟酸的反应有所下降，而合并糖尿病神经病变的患者，下降更为显著。初步表明血糖和C-p水平对烟酸的反应有独立影响。研究又进一步将其与过去传统诊断手段如震动感觉阈值（VPTX神经传导速度等进行比较，发现该定量诊断方法敏感度超过90%,比现有检测方法更敏感且特异度更高。总之，研究发现，该神经病变定量诊断技术有望成为一种新的，适于临床推广应用的技术。目前,该研究的结果已申请专利。2 .发现新冠感染可能是糖尿病神经病变病因之一我院为糖尿病神经病变配备了定量测定的技术设备，目前，我们采用sud
10、oscan早期筛查糖尿病周围感觉和自主神经病变，自2023年4月上海市医学会批准本院立项收费以来,我科室总共筛查了L000多例糖尿病患者。通过分析上述患者的数据，我们发现一些很有意思的现象，比如患有新冠的糖尿病患者会出现双手皮肤电化学传导率（ESC）异常升高，也就是说，手泌汗功能增强，也就是老百姓说的手心出虚汗。进一步分析其原因发现，上述现象与人体内免疫细胞、炎症指标，特别是CD4、CD8细胞和NK细胞的变化有关。这表明新冠感染可能也是影响糖尿病神经病变的一个因素，目前该研究结果在积极论文撰写投稿中。另外，我们也用sudoscan进行心脏自主神经病变评估,发现其检测结果可直接提示心脏自主神经病
11、变的风险，如果风险大于50%,就认为患者存在心脏自主神行病变，用这种方式与患者心动过速、体位性低血压等临床特点进行结合，可以辅助心脏自主神经病变诊断，我个人认为是非常简便而有价值的一种方法。3 .应用单色光能量发射仪治疗糖尿病神经病变2023年我们尝试使用单色光能量发射仪远红外光治疗糖尿病神经病变，发现其对于下肢的感觉异常症状有比较明显效果。在药物治疗基础上加用这种方法，一方面患者下肢神经症状的治疗效果会得到提升，另外一方面物理治疗方法简便、无创，患者对这种治疗方法的满意率达到95.7%o4 .探究了糖尿病患者神经病变对其步态的影响2023年我们在FrontiersinEndocrinolog
12、y发文一篇，探究了糖尿病患者下肢神经病变对其步态的影响。该研究是与英国布鲁克斯大学合作，主要是应用无线步态仪一种无线智能小仪器的步态采集方法来测试分析糖尿病人群与正常人步态数据。该研究是一项纳入超1700例患者的大样本、多中心研究，结果证实与正常人群相比，2型糖尿病人群存在一些步态异常，包括步速变慢、步频加快、行走时肢体对称性发生改变、站立项负重因子增加，以及单跨步用时变长等。进一步分析发现，糖尿病周围神经病变和下肢血管病变是导致糖尿病患者出现步态异常的罪魁祸首。众所周知，长期步态异常会导致患者行走姿势改变，足底压力改变，进而发生糖尿病足病风险也相应增加，所以本研究结果也提示对于糖尿病足病的防
13、治，一定要从神经病变的早期防治入手。接下来会有哪些探索和规划？当前我国对于糖尿病神经病变的筛查、流行病学相关研究较多，但干预研究远远不够。未来在药物治疗方面我们会从糖尿病神经病变发病机制角度出发，探索更多新的药物，比如线粒体功能改善剂、新抗炎因子、新钠离子通道和钙离子通道调节剂，从根源处改善神经病变，从而达到更好的治疗效果。维生素D国外研究已证实其有效性，但它是否能阻止或者延缓神经病变的发病风险，改善神经电生理损伤,相关循证医学证据仍然不够,未来我们可能会在国内联合多中心开展对维生素D在DPN中的作用进一步探索。此外，国外的一些小型研究已证实运动可以改善糖尿病神经病变，比如，足踝锻炼可以改善下肢神经病变的症状评分，但到底哪一种运动比较好,需要运动多长时间，频率是多少，仍需进一步搞清楚，这也是我们未来会考虑探索的一个方向。
