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1、2024血液侵袭性真菌病（IFD）诊疗策略侵袭性真菌病（IFD）是血液恶性肿瘤患者及造血干细胞移植（HSCT）受者死亡的重要危险因素。近年来，随着医疗技术的进步，血液IFD的流行病学发生了改变，使临床管理面临新的挑战。北京大学人民医院王昱教授在近日学术分享中，特从真菌流行病学变迁视角，分析当前临床诊治挑战,并提出相应优化策略，以期改善患者生存。血液科患者中5%60%可能并发机会性感染，而真菌是导致血液科患者发生感染的重要病原体，约占所有菌种检出病原体的132。在我国，HSCT受者IFD发病率达到26.7%3,4,合并IFD的血液科患者12个月病死率可高达43%5,曲霉菌、念珠菌是血液恶性肿瘤患
2、者常见致病真菌。然而，随着医疗技术的进步，患者IFD的流行病学发生了改变。例如，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向药物的应用使慢性淋巴细胞白血病患者成为IFD高危人群，使丝状真菌、隐球菌等成为常见致病真菌刀。实际临床中，血液科患者IFD的流行病学特点究竟发生了哪些独特的改变呢？移植前阶段：基础疾病治疗方式的发展使IFD患者病原体构成复杂，且感染累及部位多样。研究显示，CAR-T治疗后并发IFD的患者中，以丝状真菌、肺泡子菌、念珠菌常见8,9;除肺部感染常见外，中枢神经系统、软组织、肠道等多个不同部位亦可发生IFD90移植后早期及中期（0100天）：HSCT受者抗真菌预防后突破性IFD的发生率
3、高，棘白菌素类药物达到28.6%10o突破性IFD检出真菌耐药率高,可达40%11;菌种构成朝向镰刀菌、毛霉菌、尖端赛多抱子菌等少见真菌转变11,12。曲霉菌、念珠菌仍然是主要致病真菌，但耐药问题日趋严峻13/4,15。近年来不断暴发的呼吸道病毒感染也增加了IFD发生风险16。此外，我国毛霉菌等少见真菌的诊断率偏低，可能存在发病率被低估的问题17,18。移植后晚期（100天）：除曲霉菌外，接合菌、其他丝状真菌等少见真菌同样可导致晚期IFD的发生，中位诊断时间为移植后162173天15。同时，地方性真菌亦不容忽视，例如组织胞浆菌、球抱子菌等口9。总体而言，随着血液恶性W瘤治疗方案及HSCT技术的
4、不断发展,血液科患者IFD的流行病学特点不断发生改变。抗真菌预防后突破性IFD的发生率高，且突破IFD患者的真菌耐药率高，致病菌构成朝向少见真菌转变；曲霉菌、念珠菌仍是部分血液科患者的主要致病真菌，但耐药率较高，应引起临床重视。面对当前血液恶性肿瘤患者IFD的流行病学现状，我们应如何应对？面对菌谱变化、诊断困难和治疗复杂等挑战，可通过优化策略来应对，其核心管理原则是早期诊断和恰当治疗20,21血液恶性肿瘤患者IFD的管理原则：早期诊断、恰当治疗新的危险因素、第种构成的改变及酎药性的增加，危及 生命的IFD黑性血液病患者中越来猫着海；因此，畏防、 早期诊、恰当的药物治疗、为患者提供安全的环境是
5、有效管理血液科患者IFD的综合措施IHSCT等高危患者抗良药陵防后还需重视突破性IFD的问题,职极诊新、尽早启动恰当治疗是管理突破性IFD的原则？怡也治疗2=Cm 寻找突破性IFD发生的可能原因 在治疗性药物浓度检渊(TDM)可及的情况下对5美药物进行监渊 积极进行病原学诊断777 综合考量感染进展速度、产币程度及本地IFD流行病学，应用个体化治疗 危重症患者应尽快启动治疗血液恶曲中瘤患者IFD的管理原则：早期诊断、恰当治疗20,21诊断方面，传统检查技术存在一定局限性，PCR.mNGS等新型诊断技术可为IFD的诊断提供一定参考20,22-26,应结合患者危险因素、临床表现、影像学、微生物学检
6、查、预防用药等进行综合评估20,22。治疗方面，常用抗真菌药物的应用面临多重挑战：抗真菌谱不够广，部分三嘤类药物无法覆盖少见真菌27;抗真菌活性不足，三嗖类药物耐药率升高且存在多重或交叉耐药28毒副反应,传统两性霉素B(AmB)的肾毒性和输液不良反应等29,30;药物间相互作用,三嘤类药物与常用免疫抑制剂等存在相互作用29;治疗性药物浓度检测(TDM)管理问题，伏立康嘤等嗖类药物在治疗IFD时常需进行TDM监测，增加了临床操作的复杂性31。面对以上诸多切实挑战，我们究竟应如何优化血液科IFD治疗策略？初始经验治疗时应依据当地IFD流行病学特点,同时结合药物肝肾毒性、与其它药物间相互作用等因素3
7、2-34,以4S策略为原则,即广谱(Spectrum-wide)、强效(Strong安全(Safe)和简便(Simple),选择恰当的抗真菌药物，以进一步改善患者预后、提高生存率。广谱：选择覆盖念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌等多种致病真菌的药物，以应对罕见菌检出率不断增加、患者预后差、病死率高的挑战。AmB广谱覆盖血液科IFD主要病原真菌且高度敏感35切合临床需求。强效：选择低耐药率、临床疗效显著、可提高患者生存获益的药物，以解决三嗖类/棘白菌素类耐药日趋严峻导致治疗失败的问题。早于20世纪90年代初上市的L-AmB,其活性成分为AmB,可与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，导致孔隙形成、离子渗漏，
8、并诱导自身氧化加速真菌细胞死亡，具有强效杀菌作用36,37。此外，既往研究表明，L-AmB治疗血液科侵袭性真菌病临床疗效好，丝状真菌病患者的缓解率可达50%,治疗12周患者生存率为72%38;对于血液/肿瘤科接受伏立康嗖预防治疗后粒缺伴发热且对二线抗细菌药物治疗失败的儿科患者,退热快（中位时间4天）,且治疗成功率高（89.5%）39;用于经验治疗亦有良好的临床疗效40。安全：选择肝肾安全性良好、输注反应更少、药相互作用少的药物，以消除三嗖类药物等安全性担忧。1.-AmB治疗IFD不良事件发生率低,相比传统AmB肾毒性事件发生率显著降低41,42,输注相关不良反应亦显著降低43,与血液科常见用药
9、（如免疫抑制剂）的药物相互作用少20,29,44-48。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授也表示，从L-AmB在国内上市后的临床实际应用看，安全性好是其较为突出的特点，L-AmB确是IFD的新治疗选择。选择无需TDM管理、无需剂量调整、使用方便和可快速达到有效浓度的药物，以缓解临床管理负担。1.-AmB标准剂量起始给药，注射时间短(0.51小时),克服了传统AmB需经历较长剂量爬坡所带来的临床管理不便49-51。大多数血液科患者病情危重，伴有潜在肾功能损害,而L-AmB对于肾损伤患者来说不需要调整剂量49,临床应用更为便捷。因此,L-AmB被指南推荐作为血液科IF
10、D患者经验治疗的首选方案52,53,亦是多种IFD目标治疗的优选方案54-57。图片结语血液恶性M瘤患者IFD的流行病学特点朝向耐药真菌、少见真菌转变，为临床管理带来巨大挑战。抗真菌谱不足、耐药负担严重、不良事件高发、与免疫抑制等药物存在相互作用等是目前临床常用抗真菌药物所面临的挑战，选择广谱、强效、安全、简便(4S)的药物是血液科患者IFD治疗的优选方案。参考文献：1 MuhamadNA,etal.InteractJMedRes.2023Mar31;12:e43969.2 ZakRetal.FoliaMicrobiol(Praha).2020Feb;65(1):109-120.3 Yuqia
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