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1、TNFa抑制剂引起自身免疫性疾病2024长期以来，人们一直认为影响生物类药物疗效主要原因是产生了抗药物抗体，但这种现象很少出现，而越来越明显的是一种补偿性免疫转换。这是干扰特定免疫途径引起补偿信号激活,主要发生在TNF抑制剂治疗的患者中，会引起TNFoffll制剂相关自身免疫性疾病（TAlRlD）oAIRID与相关药物TNFoffl制剂引起的自身免疫性疾病,大致有以下几种：疾病发生率相关药物银屑病（PsO）最常见，3.8-10.7%IFX.ADA血管炎0.7-1.45%IFXxETA无菌性脑膜炎0.55%IFXxETAxADA狼疮样综合征0.3%IFX中枢神经脱髓鞘事件0.03-0.2%IFX
2、xETA炎症性肠病0.15%ETA化脓性汗腺炎30名/34名入组ADA炎症性肌病病例报告仅26例IFX.ETA.ADA坏疽脓皮病?所有药物结节样反应?ETAsADARA表现?IFXsETA特发性炎症性眼病?ETAIFX:Infliximab;ADA:Adalimumab;ETA:Etanercept目前共有6款获批药物，临床使用基本都观察到上述疾病。一、TNF晰体Unfliximab(IFX)1998年获批。2.Golimumab(GLM)2009年获批。3.Adalimumab(ADA)2022年7月获批。Anti-TNFmonoclonalantibodyk4.Certolizumabpe
3、gol（CZP）:不同于上述三款，CZP为TNF邓聚乙二醇（PEG）化单抗,Fc段由PEG取代。2008年获批。TNF-specificFab,domainPEG5.Ozoralizumab:三价双抗（两个TNFC（,一个血清白蛋白），由骆驼纳米抗体重链VHH组成。2022年9月获批。Albumin-specificVHH domain-TNF-specificVHH domains二、TNFR抗体融合蛋白6.Etanercept（ETA）:与上述靶向TNF通物不同，ETA由TNFR2胞夕卜域FabIgG1Fc组成，是TNFR单抗（结合TNF、LTaLTa20三聚体，原则上同时阻断R1和R2）
4、。1998年获批，也是至今唯一一款靶向TNFR的抗体药物。TNFR2extracellular-domainFc domain -NatRevRheumatol.2023;19(9):576-591.副作用发生机制TNFo艮据所结合的受体不同，表现出双面作用（TNFR1促炎、促凋亡,TNFR2抗炎）。TNFRl普遍表达于所有细胞,TNFR2在内皮细胞和免疫细胞上表达。根据作用方式，TNFo分为两种:膜结合型（mTNF,作用于临近细胞）和分泌型（STNF,作用于远处）。其中mTNFo要与TNFR2结合，促进淋巴细胞分化为Thl和Treg,同时抑制向Th2和Thl7的分化方向。AutoimmunR
5、ev.2023;22(7):103332.对使用TNFOOT制剂所引起的自免疾病机制有以下推测：1,在几项研究中，使用TNFH卬制剂治疗RA、aSpAxPSA患者TM7细胞数量增加这说明抑制剂影响了mTNFa-TNFR2信号,特别是ETA,因为它对TNFR2的靶向性更好,所以带来更广泛的TARRIDo2 ,TNFa中和导致TNFRl信号介导细胞凋亡机制受损，体内存在自身抗体的RA、IBD患者会因此加剧。3 ,矛盾的PsO(PPsO)是因为TNF瀚乏引起的，是I型IFN驱动的先天炎症,可能与TNFN卬制有关。4 ,抑制剂不能透过BBB,因此抑制全身时，可能补偿信号诱导脑中TNF媚加?而导致神经系
6、统脱髓鞘疾病。避免副作用策略(开发现状)一、显性失活STNF突变体：Pegipanermin:本身不与TNFR1、TNFR2相互作用，并通过引起野生型TNF显性突变形成TNF三聚体阻止TNFaf言号并且该药不影响mTNF功能。目前已进展至11期临床试验(NCTO5522387、NCT05318976)oNon-TNFR-bindingTNFpromotersRlantTNF:通过筛选得到的TNFRl高亲和力、TNFR2低亲和力突变体,拥有较低细胞毒性。NatRevRheumatoL2023;19(9):576-591.二、TNFR1抑制剂：Atrosimab:能阻断TNF-TNFRl信号，但因
7、阻断抗体触发了弱TNFRl信号，导致I期临床终止。TNFRI-Specific-FvdomainModifiedFd-domainGSK1995057sGSK2862077xTROS:GSK两款药物都只有一个TNFRl抗体的VHH结构域，TROS,由两个TNFR1抗体的VHH结构域+一个血清白蛋白N端VHH组成,这样增加了半衰期。GSK1995057TROSandGSK2862277TNFRI-SpecificVHHdomainsAlbumin-specificVHHdomainNatRevRheumatol.2023;19(9):576-591.三、PLAD结构和小分子：前配体结合组装结构域
8、(PLAD)能够促进TNFR1和TNFR2进行受体聚集，增加对TNF邓亲和力。TNFR1 PLADFc domain-红色部分为PLADPLAD不直接参与配体结合，含有可溶性PLAD的突变体结合并降低完整TNFR分子对对TNF的亲和力，并减少三聚体的聚集。p60PLAD-GSTPLAD.FcWGSTNFR1PLADNatRevRheumatol.2023;19(9):576-591.小结TNF翊净效应是单独TNFRl信号、TNFRI+TNFR2信号、单独TNFR2信号这三种信号的综合效果,因此TNFaIfi断剂会因影响TNFR2抗炎信号,从而出现自身免疫性加重的情况。为避免这种情况，开发针对T
9、NFRl的制剂是很好的方向，而TNFR2则被应用于抗肿瘤药物开发。参考资料1. DeStefanoLPallaviciniFB,MauricE,etal.Tumornecrosisfactor-inhibitor-relatedautoimmunedisorders.AutoimmunRev.2023;22(7):103332.2. SiegmundD,WajantH.TNFandTNFreceptorsastherapeutictargetsforrheumaticdiseasesandbeyond.NatRevRheumatol.2023;19(9):576-591.3. JangDLLeeAH,ShinHYzSongHR,ParkJHzKangTB,LeeSR,YangSH.TheRoleofTumorNecrosisFactorAlpha(TNF-)inAutoimmuneDiseaseandCurrentTNF-InhibitorsinTherapeutics.IntJMolSci.2021Mar8;22(5):2719.
