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1、小胶质细胞胞葬作用在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展2024摘要新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxicischemicencephalopathy,HIE)是围生期窒息引起的新生儿脑缺氧缺血性损害，是婴幼儿神经系统病变及新生儿死亡的主要原因，其特征性的病理生理改变为神经元的大量凋亡。小胶质细胞作为中枢神经系统中的吞噬细胞，在新生儿HIE发生发展过程中发挥着重要功能。胞葬作用是近年来被发现的一种吞噬细胞特异性吞噬过程。在新生儿HIE中，小胶质细胞能够通过胞葬作用清除凋亡细胞，防止凋亡细胞进一步坏死而引发炎症反应和脑损伤。了解小胶质细胞胞葬在新生儿HIE中的作用有助于阐明其发病机制和探究潜在的治疗方
2、法。该文就小胶质细胞胞葬作用在新生儿HIE中的研究进展进行综述。新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxicischemicencephalopathy,HIE)是一种由围生期窒息引起的脑缺氧和血流量减少为特征的新生儿脑损伤性疾病,除亚低温疗法外，目前尚无切实有效的治疗药物L2。据报道，新生儿HIE的发病率约2%。6%。，病死率约10%20%,其中25%的患儿遗留不同程度的中枢神经系统后遗症3。然而，新生儿HIE的发病机制仍有许多争议，尚需进一步研究明确。胞葬(efferocyt。SiS)是吞噬细胞从组织中及时有效清除凋亡细胞的生理过程，可防止凋亡细胞继发性坏死及炎症反应4。此过程被学者们形象地称之为
3、”凋亡细胞埋葬，简称“胞葬”。新生儿HIE主要的病理特征之一为大量神经元细胞凋亡，大脑中主要的吞噬细胞小胶质细胞通过胞葬作用清除凋亡的神经元56。小胶质细胞胞葬通过吞噬凋亡细胞及吞噬后调节炎症因子抑制炎症反应发挥着脑保护作用，而当小胶质细胞的胞葬功能发生异常时，大量凋亡细胞蓄积并进一步坏死，导致过度炎症反应及免疫失调，进而加重脑损伤7。因此，了解小胶质细胞胞葬作用的机制有助于更好地阐明新生儿HIE的发病机制，探索新的治疗方法，从而改善新生儿HlE患儿的预后。现就小胶质细胞胞葬作用在新生儿HIE中的研究进展进行综述。1胞葬的概念吞噬细胞对凋亡细胞特异性吞噬的过程称为胞葬，可防止凋亡细胞的继发性坏
4、死和细胞内容物的释放引发的炎症反应，对维持组织稳态、免疫耐受、炎症消退和组织修复至关重要8。在大脑发育过程中，过量的新生神经元发生细胞凋亡，被大脑驻留的吞噬细胞小胶质细胞吞噬，这一过程被称为小胶质细胞胞葬9。在中枢神经系统中，星形胶质细胞和其他细胞也可能具有吞噬功能，而小胶质细胞作为专门的吞噬细胞，能够优先发挥吞噬作用10。在生理状况下，很难观察到中枢神经系统中的凋亡细胞，因为小胶质细胞胞葬的高效率使凋亡细胞很快被吞噬11。胞葬的主要过程为：吞噬细胞通过”FirIdMe”信号感知凋亡细胞的存在，根据“EatMe7DonotEatMe”信号判断是否需要进一步吞噬，然后进行吞噬、消化并触发抗炎及自
5、身免疫反应12。这里，我们区分一下细胞吞噬和胞葬的概念：吞噬是指细胞进行识别、吞噬和消化直径0.5m靶标的过程,例如微生物、病原体、外来物质和死亡细胞，其中，吞噬细胞对凋亡细胞的特异性吞噬作用称为胞葬13,14。2小胶质细胞胞葬在新生儿HIE中的作用小胶质细胞的胞葬作用是大脑再生反应的关键环节，与成熟大脑中的小胶质细胞相比，发育中大脑的小胶质细胞更为活跃，通过胞葬作用吞噬凋亡的神经元及多余的突触，消除大脑早期发育过程中错误的神经连接，从而构建正确的神经回路来维持中枢神经系统稳态15,16。此外，小胶质细胞胞葬作用可调节局部免疫机制，一方面通过对凋亡细胞的吞噬避免炎症的发生，另一方面通过胞葬后的
6、抗炎代谢途径上调抗炎因子和下调促炎因子抑制炎症反应，由此促进神经元和少突胶质细胞的存活和发育12,17。脑缺氧缺血性损伤后神经元死亡的主要形式是细胞凋亡，细胞凋亡与新生儿HIE的病理程度密切相关5。当小胶质细胞胞葬功能发生障碍时,凋亡细胞的清除率下降，无法及时清除的凋亡细胞不断聚积，形成继发性的坏死,细胞炎症因子及损伤相关的分子释放到内环境中引发促炎和抗修复的微环境，造成脑组织免疫失调进一步加重，而无法清除的凋亡细胞可能会引起慢性炎症、自身免疫性疾病和脑白质营养不良等脑部疾病，导致新生儿HlE预后不佳7,18,19。虽然大多数研究认为小胶质细胞胞葬是一种神经保护作用，但也有研究显示其过程可能是
7、有害的。在新生儿H正中，小胶质细胞在疾病不同阶段具有不同的表型并发挥着不同的作用：炎症早期阶段M1型小胶质细胞发挥促炎作用淡症后期Ml型小胶质细胞转变为M2型发挥抗炎作用20,21。研究表明，M1和M2型小胶质细胞均有吞噬作用，其中M2型吞噬作用更强，能更好地清除凋亡神经元，具有神经保护作用22;而Ml型介导的吞噬作用可能会对正常的神经元造成损伤23。在脑损伤的早期，部分受损的神经元暴露出磷脂酰丝氨酸(ph。SPhatidyISerine,PS),PS被小胶质细胞识别为胞葬作用中的“EatMe”信号，M1型小胶质细胞通过胞葬作用导致这部分后期可能恢复的神经元被吞噬死亡24。因此，我们还需要根据
8、脑缺氧缺血后的不同阶段来评估小胶质细胞胞葬在新生儿HlE中的作用。3新生儿HIE中小胶质细胞胞葬作用的机制小胶质细胞的胞葬过程不同于经典的吞噬过程，可分为三个主要阶段，通过特定的信号传导识别完成：第一阶段由来自凋亡细胞发出的“FindMe,信号启动，小胶质细胞感知到凋亡细胞的存在；第二阶段通过“EatMe7DonotEatMen信号使小胶质细胞识别凋亡细胞并判断是否启动”吞噬”；第三阶段小胶质细胞吞噬、消化凋亡细胞。3.1 感知凋亡细胞的存在凋亡神经元释放出“FindMe”信号,如趋化因子C-X3-C-基元配体1(chemokineC-X3-Cmotifligand1,CX3CL1)、鞘氨醇-
9、I-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)、溶血磷脂酰胆碱(lyso-phosphatidylcholine,LPC)x核昔酸等,在其诱导下，小胶质细胞向信号释放部位迁移，启动吞噬程序7,25。新生儿HIE能够破坏小胶质细胞上的CX3C趋化因子受体1(CX3CChemokinereceptor1,CX3CR1)与凋亡细胞上的CX3CL1信号结合,影响突触可塑性及调节神经元兴奋性26,27。SIP作为胞葬过程的起始信号，其介导的小胶质细胞过度激活以及随之产生的炎症介质是脑缺血再灌注损伤的关键28。中重度新生儿H正在亚低温治疗过程中血浆LPC显著增加，而LPC可诱导小胶质细
10、胞活化，增强其胞葬作用29。3.2 特异性识别凋亡细胞当小胶质细胞发现凋亡细胞后，通过识别凋亡细胞上的“EatMe7DonotEatMe”信号决定是否进行吞噬。小胶质细胞表面的吞噬受体与“EatMe信号分子识别并直接结合，吞噬受体包括稳定蛋白1、稳定蛋白2、黏附G蛋白耦联受体BKT细胞免疫球蛋白黏蛋白受体I(Tcellimmunoglobulinmucinreceptor1zTIM1).TIM3xTlM4和彳氐密度月旨蛋白受体相关蛋白1nEatMe”信号主要包括暴露PS、细胞表面电荷变化、细胞表面糖基化模式的变化以及细胞间黏附分子-1位点的修饰。此外，吞噬受体可与凋亡细胞表面的桥接分子间接结合
11、，例如TAM受体酪氨酸激酶家族与整合素(83和0v5)结合来识别凋亡细胞30。而与凋亡细胞相反，正常细胞表达D。notEatMe”的信号，如CD47、CD24等，以防被小胶质细胞错误地吞噬。3.3 吞噬消化凋亡细胞在识别并确认启动胞葬程序之后，小胶质细胞便进入了吞噬阶段，该阶段的特征是凋亡细胞与小胶质细胞表面受体的结合触发了细胞骨架重排，肌动蛋白重组、聚集，包围凋亡细胞形成一个液泡，这个液泡被称作胞葬体31。随后，胞葬体与细胞内含有降解酶（如脂肪酶、蛋白酶、核酸酶）的溶酶体融合,激活降解功能相关信号通路分子,如ATP结合盒转运子A1、肝脏X受体、过氧化物酶体增殖物激活受体、脱氧核糖核酸酶11等
12、，进而促进胞葬体内容物的释放和分解消化32。4小胶质细胞胞葬作用在新生儿HIE治疗中的应用前景靶向小胶质细胞胞葬作用是一种有前景的新生儿HlE治疗策略，在疾病发生的不同阶段合理诱导或抑制小胶质细胞胞葬作用有利于改善新生儿HIE的预后。在新生儿HIE早期,抑制小胶质细胞胞葬作用能够保护后期可能恢复的受损神经元免受吞噬，而在疾病后期，诱导小胶质细胞胞葬作用能够控制炎症反应，从而改善预后12,33。因此，如何精准识别并有效靶向小胶质细胞胞葬作用的各个过程，是未来研究的重点。4.1靶向胞葬过程的治疗S1P作为小胶质细胞胞葬过程中的“FindMe”信号，其类似物FTY720可诱导小胶质细胞去吞噬凋亡的神
13、经元，从而在新生儿HIE中发挥神经保护作用34,35。另一个FindMe”信号CX3CL1,其特异性受体CX3CR1仅在小胶质细胞上表达,在新生HIE小鼠模型中，CX3CR1缺陷小鼠可能导致小胶质细胞胞葬功能障碍,其脑损伤和长期学习障碍症状更为明显36。小胶质细胞表面的髓系细胞触发受体2(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells2,TREM2)可与EatMe”信号PS结合，脑缺氧缺血后TREM2通过小胶质细胞的胞葬作用促进脑白质修复及神经功能恢复3738；TREM2功能缺失则会导致小胶质细胞的胞葬作用减弱，从而加重脑卒中后的脑损伤。有实验报道TREM2
14、敲除小鼠在脑卒中后第14天出现更严重的神经损伤，这是由于小胶质细胞胞葬作用减弱导致髓鞘碎片的清除受损,影响脑卒中后的血管生成和神经重塑39,40。上述研究证实,增强小胶质细胞胞葬通路的信号传导，能够促进脑缺氧缺血后的神经保护作用。研究表明，CX3CL1、PS和CD47介导的小胶质细胞胞葬作用也参与了神经突触的修剪过程18,41,42。小胶质细胞的胞葬功能障碍可能导致清除功能障碍，无法清除衰老或其他不需要的突触以及错误清除正常的突触。此外，小胶质细胞胞葬作用也可调节神经元和少突胶质前体细胞的存活，可能影响神经发生、髓鞘发育和动态平衡进而影响新生儿H正的预后43。4.2靶向胞葬后代谢异常的治疗小胶
15、质细胞胞葬作用主要通过上调抗炎因子和下调促炎因子来实现抑制炎症反应和修复组织损伤的功能口7o胞葬过程中吞噬凋亡细胞会提高吞噬细胞内脂肪酸浓度，促进线粒体脂肪酸氧化产生烟酰胺腺瞟岭二核甘酸,通过沉默信息调节因子2同源蛋白1途径诱导抗炎重编程和IL-10分泌44oIL-10是炎症消退和组织修复的关键介质，它还能通过正反馈途径促进胞葬作用，在新生大鼠HlE模型中发挥神经保护作用45。IL-4可增强缺血性脑卒中后小胶质细胞的吞噬作用，减少脑部病变体积并改善预后。IL-4-信号传导器和转录激活因子6-过氧化物酶体增殖物激活受体Y-精氨酸酶Karginase-I,Argl）信号轴是调节脑缺氧缺血后小胶质细
16、胞胞葬作用的关键途径之一25。信号传导器和转录激活因子6缺乏会导致缺血性脑卒中早期梗死面积增大和神经功能恶化46。Argl在神经发育早期及新生儿H正后活化的小胶质细胞中富集，抑制Argl能够使得小胶质细胞吞噬作用减弱47,48。因此,Argl介导的胞葬作用可能与神经发育相关，并能够影响新生儿HlE损伤后的神经炎症和神经再生。5结论小胶质细胞在新生儿H正脑损伤后通过胞葬作用吞噬凋亡细胞，它不仅是一种废物处理机制，而且还具有积极的抗炎作用，对维持组织的动态平衡和损伤后的修复至关重要。胞葬作用的调控是一个多阶段、多步骤的过程，通过各种胞葬相关信号分子的交互作用完成这一复杂的生理学过程。靶向小胶质细胞的胞葬作用是一种潜在的新生儿HIE治疗策略，但小胶质细胞胞葬作用在新生儿HIE中的具体调控机
