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1、最新晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识要点摘要肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌组织学类型。驱动基因变异是肺癌发病和进展的重要影响因素。分子生物学的进步和临床研究进展推动了较罕见肿瘤驱动基因的发现以及新型靶向药物的开发应用。约1%2%的NSCLC患者存在RET融合，RET融合患者经传统治疗获益有限。在靶向治疗方法进入临床使用前，晚期RET融合阳性NSCLC患者的系统治疗方法参考驱动基因阴性NSCLC以含的双药化疗为主。新型高选择性RET抑制剂普拉替尼(PraISetinib,BLU667)和塞普替尼(SeIPerCatinib,LOXO
2、292)进入临床应用后，RET融合阳性NSCLC的诊疗有了突破性的进展。目前中国尚缺乏针对RET融合阳性NSCLC规范诊疗的指导性共识，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组邀请中国呼吸科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理学领域的38名专家组成共识制定组，基于现有的研究证据，结合中国的临床实践经验，提出了晚期RET融合阳性NSCLC的诊疗规范流程，包括RET基因融合的适用人群和检测方法、治疗药物选择、高选择性RET抑制剂耐药后的处理，以及治疗不良反应管理，以期为临床医师提供指引。【关键词】肺肿瘤;RET融合阳性；诊断；治疗；专家共识肺癌是常见的恶性肿瘤之一，2020年全球
3、肺癌的新发病例数估计达到230万例，其发病率在恶性肿瘤中居第2位；肺癌死亡率为18%,居恶性肿瘤首位。在中国，2020年肺癌新发病例数高达81.56万例，死亡病例数达到71.47万例，发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是最常见的肺癌组织学类型(占82%)。分子生物学研究已揭示了肿瘤驱动基因变异在NSCLC发病和进展中的重要作用，激酶融合就是其中之一。RET基因位于染色体IOqIl.2上，其编码的受体型酪氨酸激酶RET蛋白对胚胎发生时期的肾脏、肠和神经系统的发育至关重要。RET在维持多种组织类型的内稳态中也发挥了重要作
4、用，包括神经组织、神经内分泌组织、造血组织和雄性生殖细胞等。RET还是维持出生后机体多巴胺能神经元存活所必需的，因此RET基因变异会影响多个系统功能。已明确RET融合(重排)和RET点突变与肿瘤发生相关，NSCLC中的RET变异以融合(重排)为主，这一患者人群经传统治疗获益有限，2020年新型高选择性RET抑制剂普拉替尼(PQISetinib,BLU667)和塞普替尼(SelPerCatinib,LOXO292)的相继获批和应用打破了RET融合阳性NSCLC靶向治疗的僵局，并在国内外NSCLC诊疗指南中被推荐。普拉替尼于2021年3月获得中国国家药品监督管理局(NatiOnalMedicalP
5、roductsAdministration,NMPA)批准用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为我国首个获批的高选择性RET抑制剂。目前我国尚缺乏针对RET融合阳性NSCLC规范诊疗的指导性共识。本共识专家组基于现有的研究证据，结合我国临床实践经验，提出了晚期RET融合阳性NSCLC的诊疗规范流程，包括临床和病理学诊断、基因检测和临床治疗管理等，以期为临床医师提供指引。一、共识制定的步骤和方法中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组邀请我国呼吸科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理学领域的38名专家组成共识制定组。共识专家组组长和执笔作者基于近10年
6、间国内外己发表的高质量文献证据，并结合临床经验整理出共识初稿。后经过2轮专家组会议的讨论和修改，最终提出共识推荐内容。由2名共识组成员在PUbMed、EmbaSe、万方数据知识服务平台和中国知网中检索20122023年收录的文献，并进行筛选。检索时间截至2023年6月15日。在PubMed和Embase使用的检索式为：RETfusionsORRETrearrangementORrearrangedduringtransfectionfusionsANDnonsmallcelllungcancer；RETInhibitor11ANDnonsmallcelllungcancer,；pralseti
7、nibORBLU-667ANDnonsmallcelllungcancer；selpercatinibORLOXO-292ANDnonsmallcelllungcancer(在万方数据知识服务平台和中国知网使用的检索式为：摘要=RETOR摘要=转染重排AND关键词=非小细胞肺癌“；摘要=普拉替尼OR摘要=BLU-667AND关键词=非小细胞肺癌；摘要=塞普替尼OR摘要=LOXO-292AND关键词=非小细胞肺癌。检索的文献限于系统综述、Meta分析和随机对照临床研究(randomizedcontrolledtrial,RCT),剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性综述以及后续未
8、发表于同行评审期刊的会议摘要，最后筛选出330篇英文文献和118篇中文文献。二、需要检测RET融合的晚期NSCLC人群范围RET融合是指染色体重排导致RET激酶结构域与含有二聚化结构域的伴侣融合而形成嵌合蛋白，常见于甲状腺乳头状癌和NSCLC,也可见于其他多个癌种。RET基因最常见的断裂位点位于第11号内含子，导致RET的3激酶域编码区与不同的5异源上游伴侣基因融合。RET融合主要通过两种机制导致下游通路激活：首先，嵌合基因导致伴侣基因对RET激酶转录表达控制，RET蛋白在正常肺组织中的表达非常低，而它的伴侣基因是广泛且高表达的，当RET基因发生融合可导致RET基因激活和过表达，进而致癌；其次
9、，上游伴侣基因的卷曲螺旋结构域诱导非配体依赖性同源二聚化，并通过自动磷酸化激活RET激酶结构域。约1%2%的NSCLC患者存在RET融合。KIF5B是最常见的融合伴侣，约占所有RET融合的68.2%,其次为CCDC6(16.8%)和NCOA4(1.2%)o随着分子检测数据的不断更新，越来越多的罕见融合伴侣被发现，迄今为止己检出50多种RET融合变体，其发生率分布呈现明显的长尾效应。RET融合一般与其他肿瘤驱动基因如表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)BRAFMETex14跳跃和间变性淋巴瘤激醒(anaplasticlymphomakinase
10、,ALK)ROS1重排等基因变异互斥。中国多中心研究数据显示，EGFR/KRASBRAFALK阴性NSCLC患者中，RET融合阳性率高达8.79%。RET融合尤其多见于肺腺癌(占92.3%)、无吸烟史(63.0%81.8%)、较年轻人群(60岁，72.7%)和体力状态较好的患者(功能状态评分。分，61.3%)。RET融合阳性NSCLC常伴脑转移，中国多中心数据显示，IV期患者的脑转移发生率40.3%；韩国单中心数据显示，IV期患者初诊时脑转移发生率28.8%,24个月累积脑转移发生率60%,早期常累及淋巴结和内脏。获得性RET融合是其他驱动基因靶向治疗如EGFR/ALK.酪氨酸激酶抑制剂(ty
11、roSinekinaseinhibitor,TKI)的继发耐药机制之一。在第一代、第二代EGFR-TKl耐药后发生率约为0.8%,奥希替尼耐药后发生率为16%4%;ALK-TKI如布格替尼(n=7,耐药1例)治疗后耐药的NSCLC患者中有检出获得性CCDC6-RET融合的临床报告。获得性RET融合常见的融合伴侣为CCDC6,其次为NCOA4o共识意见1建议所有晚期/转移性NSCLC患者在进行首次基因检测时，应包括RET基因融合，以指导一线治疗选择(推荐等级：1A)。建议对其他驱动基因突变NSCLC患者靶向治疗进展后进行包括RET融合的基因检测，以指导后续用药选择(推荐等级：2)o三、RET融合
12、阳性NSCLC的检测方法目前检测RET融合的方法有免疫组织化学(immunohistochemistry,IHQ、荧光原位杂交(fluorescentinsituhybridization,FISH)实时荧光定量聚合酶链反应(reversetranscription-quantitativereal-timepolymerasechainreaction,RT-qPCR)和第二代基因测序(nextgenerationsequencing,NGS)CNMPA批准用于检测RET基因融合的方法有NGS和PCR。对于RET融合的检测需要结合检测方法的敏感度、特异度、可及性以及成本综合考虑。1. NGS
13、：可进行包括DNA和RNA水平检测，特点是敏感度高，可同时检测多个靶点，且可对组织或液体标本检测。(I)DNA-NGS主要通过杂交捕获技术在DNA水平检测包括己知和未知伴侣在内的RET基因易位，DNA-NGS检测的敏感度(87.2%100%)和特异度(98.1%100%)较高，但其准确性受捕获探针的覆盖度、测序深度、标本DNA质量、基因序列复杂程度以及生物信息学分析等关键因素影响。RNA-NGS可通过杂交捕获或扩增子技术在RNA水平上进行检测，扩增子技术的优势是仅需要极少量RNA即可完成检测，但检测范围局限于特定的己知融合伴侣，由于RNA极易降解因此对样本质量要求较高。回顾性研究分析数据显示，
14、在DNA-NGS检出RET3端保留融合的样本中，RNA验证的阳性一致性为88.9%96.9%.这项研究同时报告了2例基于DNA-NGS检出RET5端保留融合(RET无激酶域),通过RNA-NGS进行验证，其中1例检测到RNA水平表达包括RET激酶域的3端融合。因此本共识专家组建议在DNA-NGS检出RET5端保留融合时，可通过RNA-NGS进行验证。目前在我国获批商业化的NGS检测试剂盒中，包括RET基因的有艾德人类10基因突变检测试剂盒、燃石人类9基因突变检测试剂盒等。2. RT-qPCR：RTqPCR可以快速、简便检测RET融合基因，但仅限于检测引物设计范围内的己知融合，无法检出未知融合，
15、可能导致假阴性结果，由于不同融合伴侣混管，因此无法明确融合伴侣。此外，该检测结果的准确性高度依赖标本RNA的质量。3. FISH：FlSH检测经典RET融合(KIF5B-RET、CCDC6-RET)的敏感度为100%,但检出其他非经典融合如NCOA4-RET的敏感度仅为66.7%.FlSH检测多采用分离探针，无法区分不同的融合伴侣，对发生重排但未发生实质性基因融合的病理，可能报告假阳性结果；此外分离探针可能遗漏短距染色体内重排，导致假阴性结果。FlSH对于判读医师要求较高，单基因检测价格较高，因此通常情况下不首选FISH检测RET融合。4. IHC：IHC检测RET融合的敏感度为50%100%
16、,特异度为30%90%,综合敏感度和特异度，IHC并不推荐用于RET检测。样本选择上，目前国内外指南推荐优先使用甲醛固定石蜡包埋(formalin-fixedandparaffin-embedded,FFPE)组织样本，但其他标本类型特别是未经FFPE方法处理的细胞学样本也越来越多地被实验室接受。在肿瘤组织样本和细胞学样本无法获取或样本量不足时，推荐液体活检。液体活检标本来源有外周血、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等。外周血是最常使用的液体活检标本来源，但研究显示，恶性胸腔积液上清液中的游离DNA(CirCUIatingtumorDNA,CtDNA)浓度显著高于血浆，检出的体细胞突变频率也更高。此外，脑转移患者脑脊液的CtDNA突变丰度高于外周血，可检测到更多的基因突变位点。但总体来说液体检测敏感度较低，约为组织标本的54.2%79.2%,存在假阴性可能。研究表明CtDNA检测对融合基因的检出
