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1、最新：2023新生儿筛查遗传代谢病诊治规范专家共识摘要新生儿疾病筛查已由最初的苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症扩展到目前的40余种疾病，增加了先天性肾上腺皮质增生症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，以及串联质谱筛查的氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢病。为了规范筛查阳性者的诊断、鉴别诊断及确诊患儿的治疗，中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组组织专家，对新生儿筛查疾病的诊断、治疗、随访原则，以及常见20种疾病的筛查阳性召回标准、诊断标准及治疗规范进行讨论，达成本共识，以助于指导全国新生儿疾病筛查中心对筛查疾病的诊断及治疗。遗传代谢病种类繁多，大部分遗传代谢病在新生儿早期
2、无特异临床表现。新生儿遗传代谢病筛查（以下简称新生儿筛查）是指在新生儿生后数天内采集干血斑，利用实验室技术筛查遗传代谢病，以期在临床症状出现前给予及时诊治，避免患儿机体各器官受到不可逆的损害。随着我国经济发展及检测技术的进步，尤其是近10余年串联质谱技术在新生儿筛查中的应用，筛查病种已由原来的2种疾病扩大到40余种，对临床医生诊治水平的要求也有所提高。为规范新生儿筛查中遗传代谢病的诊治，由中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组组织专家，以新生儿疾病筛查技术规范(2010版，卫妇社发201096号)为基础，参考国内外最新文献，尤其是相关疾病的诊治专家共识，制定新生儿筛
3、查遗传代谢病诊治规范专家共识，以达到新生儿遗传代谢病早诊断、早治疗以及改善患儿预后的目的。一、新生儿筛查疾病诊断、治疗及随访原则(一)新生儿筛查疾病诊断原则1 .在新生儿筛查的疾病中，部分疾病在出生后即可发病，甚至病情较危重，需要尽快进行确诊和治疗。在召回时若发现新生儿已经处于发病状态，或筛查指标显著异常，需要在复查同时直接进入确诊程序，进行相关实验室检测，同时开始治疗，以免延误病情。对于未发病的新生儿，筛查指标轻度增高者，可只采血复查，若复查结果仍异常，再进入确诊及治疗程序。2 .新生儿筛查阳性者，根据不同疾病选择相关的生化检测，包括血常规、尿常规、甲状腺功能、电解质、血气分析、肾上腺皮质激
4、素、睾酮、促肾上腺皮质激素、肝肾功能、血糖、血脂、血氨、乳酸、肌酸激酶、血氨基酸、血游离肉碱(freecarnitine,CO)、血酰基肉碱、尿有机酸、同型半胱氨酸(h。mocysteine,HCY)、甲胎蛋白等。3 .筛查阳性者经上述检测提示相应遗传代谢病，建议进行鉴别诊断和基因诊断，明确相关基因的致病性变异位点。4 .特异性生化指标显著异常者，即使没有基因检测结果，或基因检测未明确致病性变异位点，仍可诊断。(二)新生儿筛查疾病治疗原则1 .筛查阳性新生儿一旦确诊，需要尽快治疗，治疗越早，疗效越好。2 .治疗原则为降低体内与疾病相关代谢途径的前体物质及其旁路代谢产物、补充缺乏的产物，减轻这些
5、病理生理改变对机体造成的损害。3 .治疗方法依据疾病不同和疾病严重程度而不同，包括饮食治疗、药物治疗、透析治疗、器官及细胞移植治疗、康复治疗等。4 .新生儿筛查疾病特异性指标显著异常新生儿，如先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)、原发性肉碱缺乏症(PrimarycarnitinedeficiencyzPCD)s枫糖尿病、甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia,MMA)、丙酸血症(propionicacidemia,PA)、异戊酸血症(isovalericacidemia,IVA).极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(veryl
6、ongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)等疾病，病情发展往往较快，在进行相关实验室检测的同时，应立即进行治疗。5 .需要饮食治疗的代谢病，治疗过程中要根据疾病特点定期监测血氨基酸浓度、肉碱浓度，避免这些物质含量过低或过高对机体造成危害。6 .新生儿筛查确诊的遗传代谢病大部分需要终生治疗，治疗过程中需要定期随访，监测体格、智力发育水平和代谢状况。(三)新生儿筛查疾病随访原则1 .筛查确诊患儿需要坚持长期随访、规范随访，以保障疾病的良好控制，最大程度改善预后。2 .随访频次根据疾病和病情需要确定。参考已经发表的各筛查疾病的共识或指南，建议03月
7、龄每个月随访一次，412月龄每3个月随访一次，1岁以后每36个月随访一次。(四)本共识介绍疾病选择原则目前新生儿筛查的疾病包含数十种，本共识选择我国患儿中患病率较高的20种疾病进行介绍。二、高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症(Kyperphenylalaninemia,HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)或其辅酶四氢生物蝶岭(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）、尿苯乙酸、苯乳酸及苯丙酮酸增高的一组常见的氨基酸代谢病。发病患儿可表现为智力发育落后，BH4缺乏症患儿伴有肌力降低表现
8、。（一）新生儿筛查阳性召回标准1.串联质谱检测方法：血Phe浓度120mol/L和血Phe与酪氨酸（tyrosine,Tyr）比值（Phe/Tyr）2.0o2.免疫荧光检测方法：血Phe浓度2mgdlo（二）诊断血Phe浓度持续120molL（串联质谱检测方法可参考其切值）和血PheTyr2.0称为HPAo所有HPA患儿均应进行尿蝶吟谱分析、血二氢蝶咤还原酶（dihydr。Pteridinereductase,DHPR）活性测定和基因检测，以鉴别PAH缺乏症和BH4缺乏症。BH4负荷试验可协助诊断，基因分析可确诊。1.PAH缺乏症分型：血Phe1200molL为经典型苯丙酮尿症（phenylk
9、etonuria,PKU）;血Phe360-120-360molL两次以上者均应给予低Phe饮食治疗，血Phe浓度360molL者暂不需要治疗。治疗与不需要治疗的患儿均需定期随访血Phe浓度，要求：(1)血Phe浓度监测：低Phe饮食治疗者,如血Phe浓度异常，每周检测一次；如血Phe浓度控制在理想范围内，每月检测12次。儿童血Phe理想范围：01岁120-240molL,112岁120-360molL,12岁120600molLo(2)定期进行体格发育评估，在1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。(3)提倡终生治疗。(4)成年PKU女性患者应在怀孕前半年起严格控制血Phe浓度在120-3
10、60molL直至分娩2,32.BH4缺乏症：按不同病因给予BH4或低Phe饮食治疗、补充神经递质前体(美多巴、5-羟色氨酸)等联合治疗4。三、先天性甲状腺功能减退症先天性甲状腺功能减退症(congenitalhypothyroidism,CH)是由于甲状腺结构异常，或甲状腺素合成、分泌及利用降低导致的一组疾病。由甲状腺结构及功能异常导致的CH为原发性甲状腺功能减退症，由垂体及下丘脑异常导致的CH为继发性甲状腺功能减退症，主要表现为身材矮小和智力发育落后。目前国内通过检测干血滤纸干血斑中促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)筛查原发性甲状腺功能减退症。(一)
11、新生儿筛查阳性召回标准血TSH高于筛查实验室的切值。（二）诊断【5】确诊指标为TSH和游离甲状腺素（freethyroxine,FT4）浓度。TSH增高、FT,降低为CH;TSH增高、FT4正常为高TSH血症；TSH正常或降低、FT4降低为中枢性甲状腺功能减退症。（三）治疗治疗原则：一旦确诊，立即给予甲状腺素替代治疗，定期随访甲状腺功能，监测生长发育6,7。1 .甲状腺激素替代治疗：确诊患儿口服左旋甲状腺素（L-T4）,初始剂量为5-15g（kgd）,每日一次，使FT4在2周内、TSH在4周内达到正常。2 .高TSH血症：TSH大于10mIU/L,给予L-T4治疗。TSH610mIU/L,建议
12、间隔1个月复查甲状腺功能，如长期维持在6-10mIU/L之间,可给予小剂量L-T4替代治疗。3 .定期复查甲状腺功能初次治疗后2周复查根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量,使血FT4维持在平均值至正常上限范围内，TSH维持在正常范围内。甲状腺功能1岁内每23个月复查一次，1岁以上34个月复查一次，3岁以上每6个月复查一次。4 .定期体格发育评估，在1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。5 .甲状腺发育异常或激素合成分泌障碍的CH患儿需要终生治疗；随着生长发育需要增加甲状腺激素剂量的CH患儿需要终生治疗。其他CH患儿可在治疗随访过程中将甲状腺激素逐渐减量，直至停药。停药后，定期随访甲状腺功能
13、正常则为暂时性甲状腺功能减退症。随访时间建议至少至停药后1年。四、CAHCAH为常染色体隐性遗传代谢病，由于类固醇激素合成过程中某种酶（如21-羟化酶、IlB-羟化酶、3B-羟类固醇脱氢酶等）的先天性缺陷，导致肾上腺皮质功能减退，部分患儿伴有电解质紊乱及性腺发育异常。目前国内通过检测17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone,17-OHP）筛查出的21-羟化酶缺乏症患儿约占CAH的95%o（一）新生儿筛查阳性召回标准血17-0HP大于筛查实验室的切值。由于血17-0HP筛查切值与新生儿胎龄有关，各筛查实验室需要建立不同胎龄的切值【8】。（二）CAH诊断诊断指标【9】：（1）血1
14、7-0HP浓度持续增高；（2）血雄烯二酮、睾酮增高；（3）血促肾上腺皮质激素增高或正常；（4）失盐型血钠降低，血钾增高；（5）基因检测到变异位点；（6）临床表现包括皮肤色素沉着，女性患儿阴蒂增大。符合（1）、（2）、（3）或（1）和（5）可以诊断。（三）CAH治疗一旦确诊为经典型21-羟化酶缺乏症，立即开始肾上腺皮质激素替代治疗【1。，11。1 .氢化可的松：开始剂量可偏大,25-50mg(m2d),以尽快控制代谢紊乱。临床症状好转、电解质正常后则尽快将药物减少至维持量，婴儿期812mg(m2d),分3次，每8h口服一次，以后根据临床及检测指标调整剂量。2 .盐皮质激素：经典型(失盐型及单纯男
15、性化型)患儿，尤其在新生儿期及婴儿早期，均需同时给予盐皮质激素，以改善失盐状态。9-氟氢可的松0.10.2mg/d,分2次口服，通常治疗数日后电解质水平趋于正常，维持量为0.05-0.1mgdo失盐型患儿每日补充氯化钠l-2go3 .应激状态处理：在发热超过38.5oCx腹泻伴脱水、全麻手术和危象发生，或危重情况下，可增加氢化可的松剂量至50100mg(m2d)。4 .外生殖器矫形治疗：对阴蒂肥大及阴唇融合的女性患儿，在代谢紊乱控制后，应在出生后312个月尽早实施整形手术。5.随访：治疗初期需密切随访，每2周至1个月随访一次。代谢稳定后，2岁每3个月一次；2岁每36个月一次。每36个月测量身长/身高，每年评估骨龄。氢化可的松剂量调节的重要指标为17-0HP、雄烯二酮、睾酮及生长速度。五.葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD漱乏症是由于红细胞膜G6PD缺陷,导致红细胞抗氧化损伤功能下
